医学遗传学课件：第一章 遗传学与医学2016

1、医学遗传学,Medical Genetics,湖南师范大学医学院 生物学教研室 授课人 杨粤军,自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过？,遗传 Hereditary ： 子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。 变异 Variation ： 亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学遗传学（Genetics）。 遗传学是研究生物的遗传和变异的规律及物质基础（DNA或RNA）的科学。,人类遗传学（Human Genetics）：广泛地探讨人类性状的遗传

2、和变异的规律及物质基础。,正常耳垂显性性状 显性多指、并指 异常 隐性白化病,绪论,第一节健康与疾病的遗传基础,健康：受人体遗传结构控制的代谢方式与人体的周围环境保持平衡。 疾病：由于遗传结构的缺陷或周围环境的显著改变而打破的平衡。,人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,由环境因素直接导致的疾病 传染性疾病（如禽流感、SARS） 、外伤等,由遗传因素直接导致的疾病,并指,Down综合征,假肥大性肌营养不良,由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病,连体婴儿,脊柱裂,疾病的产生取决于两大因素综合影响： 环境因素外伤、中毒、感染及营养缺陷导致 遗传因素基因缺陷导致,遗传病定义因遗传因素缺陷导致的疾病称

3、为遗传病,大多数遗传病为先天性疾病，先天性疾病一定是遗传病? 大多数遗传病表现出家族聚集性，家族性疾病一定是遗传病?,白化病,遗传病的先天性,遗传病的家族性（DMD）,约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形,遗传病对我国人群的影响,我国大约有1500万新生儿,遗传病对我国人群的影响,70%80%涉及遗传因素：1315万,自然流产约占全部妊娠的15%,我国大约有1500万新生儿,遗传病对我国人群的影响,50%由染色体畸变引起：112万,住院病儿约有1/41/3患与遗传有关的疾病,70%80%涉及遗传因素：1315万,我国大约有1500万新生儿,人群中，约 35患某种单基因病 约 1520患某种多

4、基因病 约 1患染色体病,体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。,我国人群中智力低下的发生率约为2.2，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。,遗传病对我国人群的影响,未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(genetic load)。,遗传病对我国人群的影响,医学遗传学(medical genetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(genetic disease)。,研究内容：遗传病的发生

5、机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。 遗传医学:侧重于遗传病的预防、诊断和治疗的领域。,第二节医学遗传学发展简史,1859年，最早报道的先天性代谢病-尿黑酸尿病。 1866年, 孟德尔建立了遗传学大厦的基础 ； 1909年，摩尔根证明基因在染色体上呈直线排列； 1930年到1952年间，科学家证明遗传物质是DNA ； 1953年沃森和克立克提出了DNA的双螺旋结构模型； 六十年代，科学家们破译了基因的遗传密码； 七十年代，基因克隆技术和DNA测序方法建立； 八十年代，PCR技术建立，DNA自动测序仪发明

6、； 九十年代，全世界开展了人类基因组计划（Human genome project, HGP），进展顺利。 2003年，人类基因组计划完成，进入后基因组时代。,1865, Mendel G,1953, Watson JD & Crick FHC DNA double helix structure,The Nobel Prize in Chemistry 1993,Mullis F,for his invention of the polymerase chain reaction (PCR) method,人类基因组计划,The Human Genome Project (HGP) Comp

7、leted in April 2003 1986年由美国生物学家杜伯克首次提出 1990年10月美国投资30亿美元启动计划 预计15年完成 国际化研究项目 美国、日本、英国、加拿大、瑞典 1999年7月我国注册承担人类基因组1%测序任务,1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国nature杂志和2001年2月16日出版的美国science杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。,2001年2月人类基因组图谱及初步分析结果首次公布,（1）2001年人类基

8、因组草图的结果在Science和 Nature上发表；,人类基因组计划的主要目标：,制图（mapping） 遗传图：又称连锁图,以遗传多态性的遗传标记为位标,以遗传学距离为图距制作的基因图. 遗传标记(RFLP,STR,SNP) 物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记,以序列长度kb/Mb为距离的基因组图 . 测序 （sequencing）:自动测序仪,最后完成全部碱基连接的测序图.,人类基因组绘制模式图：图示为一条染色体，染色体上有许多遗传图谱和物理图谱，HGP的最终目标是完成所有染色体的全部序列和全部基因图的绘制。,草图分析报告：,一是 人类基因数量少得惊人。一些研究人员先前预测人类约

9、有10万个基因，但此时的研究结果却大出所料，人类基因总数在 26383万到39114万个之间，约3万个左右。 只比果蝇多大约13万个基因。 二是 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。,三是 353的基因组包含重复的序列，这意味着所有这些重复序列，即原来被认为的“垃圾”应该被重新认识。 四是 地球上人与人之间9999的基因密码是相同的，人与人之间的变异仅为万分之一。,后基因组时代面临更为艰巨的任务,填补间隙 全序列的阐释 个体之间的差异 基因表达谱的研究 蛋白质组学 生物信息学,医学遗传学分支学科： 1、细胞遗传学(Cytogenetics)染色体 2、生化遗传学(Biochemical g

10、enetics)蛋白质（酶） 的缺陷 3、分子遗传学(Molecular genetics)基因结构与功能 4、药物遗传学(Pharmacogenetics)药物代谢个体差异 5、免疫遗传学(Immunogenetics)免疫系统的遗传控制 6、肿瘤遗传学(Cancer genetics)肿瘤发生的遗传基础 7、发育遗传学(Developmental genetics)发育的遗传控制 8、遗传毒理学(Genetic toxicology)诱变因素对遗传物质的损伤 9、群体遗传学(Population genetics)群体遗传结构与变化,第三节遗传病的分类,多基因遗传病,染色体病,1、单基因病

11、,如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，其导致的疾病称为单基因病(single gene disorder)，这个基因称为主基因(major gene) 。,镰状细胞贫血,单基因病的五种遗传方式,常染色体显性(AD)遗传,常染色体隐性(AR)遗传,X连锁显性(XD)遗传,X连锁隐性(XR)遗传,Y连锁遗传,2、多因子病（多基因病）,一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多因子病(multifactorial disease，MF) 。,3、染色体病,染色体数目或结构的改变往往涉及许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)。,由于染色体数目或

12、结构的改变而导致的疾病称为染色体病(chromosome disease)。,4、体细胞遗传病,肿瘤和一些先天畸形。,人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somatic cell genetic diseases)。,5、线粒体遗传病病,罕见的眼部线粒体疾病。典型的首发症状为视物模糊，随后的几个月内出现无痛性和（接近）完全的失明。两眼可同时受累或一前一后。男性患病风险为女性的5倍。,第四节医学遗传学与遗传医学的任务和展望,在510年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险； 在510年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症作早期诊断； 在102

13、0年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；,在1020年内，安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段； 在1020年内，针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防； 在1020年内，针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用；,在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗； 在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。 到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础的医疗实践和

14、卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。,生物诊断试剂 DNA诊断 基因诊断 基因诊断用分子生物学的技术对引起疾病的原因-遗传基因,致病微生物和寄生虫,以及某些恶性肿瘤在基因水平上进行病原学和细胞遗传基因的检测和分析. DNA/RNA产前诊断、携带者测试、症候前诊断、遗传病易感性等,遗传病的治疗: 1.以预防为主 2.基因根治,你去应征一份高薪的好工作，且在面试的过程，你表现得很好。 过几天，你去理发，理发师用力梳理你的头发。当你走出理发店后，有一个人进来，给这位理发师一些钞票，然后用一个袋子装入你掉在地上的头发。 再过几天，你接到通知，不被录用。 因为在你的头发细胞中侦测出有基因上

15、的缺陷。,情景一,情景二,你有一个美丽善良的妻子。 你还有一个高薪而稳定的好工作，事业蒸蒸日上，生活幸福美满。 就缺一个孩子，等了好多年，妻子终于怀上了小宝宝，你好开心。 在一次产前检查中，医生却告诉你最好不要生下这个小孩。 因为基因检测的结果发现小宝宝基因有缺陷。,年纪大了，老张觉得身体不如以前了。 昨天听到了一个消息，几十年的老友得了肝癌，因为发现得太迟，已经到了晚期，最多还能活三个月。 老张的儿子觉得老张精神不大好，赶紧带他去医院做全面检查，基因检测结果发现，老张的肝细胞也发生了癌变，立刻住院治疗。 治疗的效果相当好，没过多久就可以出院了。 医生说，还好发现得及时，要不然也很麻烦。 这时

16、传来了老友去世的消息，老张不禁慨叹人生事变化无常，令人唏嘘。,情景三,羊膜穿刺是在B超的监视下，用消毒的注射器抽取胎儿羊水。可以对抽取的羊水及其中的胎儿脱落细胞进行细胞培养，分析染色体，以及生化和基因的检测。如羊水中甲胎蛋白浓度过高时，提示胎儿可能有无脑、开放性脊柱裂、脊髓脊膜膨出和脑积水等异常。羊膜穿刺一般在妊娠1620周进行，流产的风险相对较小。,绒毛取样一般在妊娠79周进行，是妊娠早期诊断方法。也是在B超监视下，用特制的取样器，从阴道经宫颈进入子宫，沿子宫壁到达取样部位，用内管吸取绒毛（图18-2）。绒毛取样的优点是检查时间早，需要作出选择性流产时，给孕妇带来的损伤和痛苦较小。缺点是经子

17、宫颈取样标本容易被污染，胎儿和母体感染和操作不便，引起流产的风险是羊膜穿刺的两倍。,基因治疗 gene therapy 基因治疗就是向有功能缺陷的细胞补充相应功能基因，以纠正或补偿其基因缺陷，从而达到治疗的目的。 基因置换 基因修正 基因修饰 产物补偿缺陷细胞 基因失活 反义技术封闭基因,抑制有害基因 考虑用基因治疗的疾病有： 遗传病、癌症、艾滋病,腺苷酸脱氨酶(ADA)所对应的基因,取出病人細胞,腺病毒 adenovirus,插入修正基因,感染病人細胞,注射修正細胞,修正基因,修正基因 转入病人 細胞中,基因治疗,1990.9.14 首例基因治疗 4岁 女孩 严重免疫缺陷症(SCID) 缺乏腺苷酸脱氨酶(ADA) 2-脱氧腺苷含量升高 毒性 严重破坏免疫功能 ADA基因 LN逆转录病毒载体 靶细胞为病人淋巴细胞 回输,新一代可能的药物靶标： RNA,反义DNA/RNA Ribozyme(核酶) RNA干扰,本章节重点,遗传病的概念 遗传病的分类,遗传学基本术语,等位基因（ Alleles ）: 在同源染色体的同一基因座位上的基因. 复等位基因（ MultipleAlleles ）: 在群体中当一个基因座位上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因.,IA IB i,纯合子：如果在同一个基因座位上两个等位基因是相同的，这样的个体称为纯合子（Homozy