医学免疫学课件：2015秋自身免疫与自身免疫病

1、病 历 摘 要 1,患者：女，30岁，2000年无明显诱因出现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因出现发热、体温波动在37.4-40，伴有脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。,病 历 摘 要 2,患者：女，44岁，反复发作、进行多关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易疲劳.,体格检查：关节出现弥散 性、对称性滑膜炎、皮下节。 X线片显示：手骨关节边 缘出现早期病变。,自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity & Autoimmune Disease),基本内容,一、概述 二

2、、自身免疫病的发病机制 三、自身免疫病组织损伤机制 四、自身免疫病的诊断 五、自身免疫病的治疗原则,一、概 述,（一）基本概念 （二）自身免疫的生理意义 （三）自身免疫病的分类 （四）自身免疫病的共同特征,自身免疫（autoimmunity） 指机体针对自身抗原产生的免疫应答。 自身抗体与自身反应性T细胞 针对自身组织的免疫应答过程中产生抗 体和效应T细胞. 自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现 出临床症状的疾病。,(一)基本概念,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,50,100,女性,男性,自身抗体检出率,维持机

3、体生理自稳作用：通过清除受损 伤组织及其分解产物。 免疫调节作用：独特型网络，MHC的限 制性。,（二）自身免疫的生理意义,1.按病程分类：急性/慢性自身免疫病 2.按病因是否清楚分类： 原发/继发性自身免疫病 3.按疾病累及系统分类: 4.按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性,（三）自身免疫病的分类,器官特异性自身免疫病 靶抗原选择性定位于特定的器官或细胞类型，病理改变常局限于特定器官，如胰岛素依赖型糖尿病 非器官特异性自身免疫病 靶抗原多为细胞核成分或线粒体等，病变可发生于多种器官及结缔组织，故又称为结缔组织病或胶原病，如系统性红斑狼疮,自身免疫病相关的病理性自身抗体,1.存

4、在高滴度自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞 2.自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞可造成组织损伤和功能障碍 3.动物实验可模拟 4.病情转归与自身免疫强弱有关,免疫抑制剂治疗有效 5.多数自身免疫性疾病病因不明,病程迁延，反复发作 6.女性高度易感，有遗传倾向 7.多数病因不明，疾病有重叠现象,（四）自身免疫病的共同特征,基本内容,（一）抗原方面的因素 激活免疫活性细胞 对自身抗原产生应答自身免疫病 （二）机体免疫功能的异常 免疫系统选择性识别自身抗原 对自身抗原产生应答自身免疫病 （三）遗传因素 （四）机体方面的其他因素,二、自身免疫病的发病机制,自身抗原性质改变 分子模拟：HSP 隐蔽抗原的释

5、放 表位扩展 自身抗原量的改变,（一）抗原方面的因素,二、自身免疫病的发病机制,物理、化学,生物、药物,新抗原,T,抗原,如：抗变性IgG抗体（RF）-RA,1、自身抗原发生改变,抗原方,如：A群溶血性链球菌与人的心肌间质或肾小球基底膜,2.分子模拟(molecular mimicry) 或交叉抗原,A组链球菌胞壁和胞膜抗原 人肾小球基底膜 心瓣膜 大肠杆菌 O14 结肠粘膜 热休克蛋白（ Heat Shock Protein,HSP），是存在一切生物细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各种病原体）的HSP与人类的HSP有很大的相似性，感染诱导自身免疫病，重要原因之一是与HSP有关。,分子模拟,

6、抗原方,3.隐蔽抗原的释放,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,受伤眼发病在先，经半到一月后另一眼也发病。 发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放 致敏T细胞，经增殖扩散 对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击,隐蔽抗原的释放:外伤引起交感性眼炎,抗原方,4、表位扩展,再次(组蛋白),三次(DNA),SLE发生中的表位扩展示意图,抗原方,（二）机体免疫自稳机制失控,免疫分子异常 免疫细胞异常 免疫器官功能异常,二、自身免疫病的发病机制,1、免疫分子异常,MHC-II分子异常表达 提呈自身抗原 自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病 共刺激分子表达异常 Fas/FasL表达异常 细胞因子产生

7、失调,幻灯片 19,MHC-II分子、B7分子异常表达 提供活化信号1、2 自身反应性淋巴细胞激活 自身免疫病,参与T细胞活化的相关分子表达异常,幻灯片 19,Fas/FasL表达异常,* 表达过少 AICD机制障碍 自身反应性T细胞清除障碍 自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞 （如胰岛细胞） 自身免疫病,幻灯片 19,（二）机体免疫功能的异常,多克隆T、 B细胞被激活 Th细胞旁路激活 调节性T细胞亚群异常 Th1、 Th2细胞亚群功能失衡 独特型网络旁路激活机制,2、免疫细胞异常, 多克隆刺激剂的旁路激活 * TI抗原自身反应性B细胞活化 * 超

8、抗原自身反应性T细胞活化,超抗原激活T细胞示意图,幻灯片 29,（2） Th细胞旁路激活,幻灯片 29,（3）调节性T细胞异常,CD4+CD25+Foxp3+ 作用机制： 1、通过细胞直接接触抑制（CTLA-4) 2、分泌IL-10、TGF- 3、释放颗粒酶B、穿孔素溶解、杀伤 临床提示：多发性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、SLE、RA在外周血中或病变局部Treg细胞减少，或免疫正向调节细胞因子降低。,幻灯片 29,* Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS） * Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（SLE）,（4）Th1、Th2细胞亚群功能失衡,幻灯片 29,正常：平

9、衡 异常：平衡打破 产生过多的自身抗体 自身免疫病,（5）独特型网络旁路激活机制,（二）机体免疫功能的异常,* 中枢耐受：克隆选择学说 * 胸腺功能障碍 阴性选择障碍 自身反应性T细胞存活 自身免疫病 * 举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本氏 甲状腺炎等。,3、免疫器官功能异常,（二）机体免疫功能的异常,1. MHC与自身免疫病相关 机体对特定自身抗原能否产生应答及应答的强度受MHC遗传调控； 2. 免疫相关蛋白基因突变,(三)遗传因素,一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5 糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢

10、 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风陷一半来自遗传因素,遗传因素-家族史倾向,图 示,晚期强直性脊椎炎患者,照 片,HLA与AID易感性关联的机制,特定的MHC等位基因使得某些自身反应性T细胞阴性选择受阻 特定的MHC等位基因产物更能提呈与自身抗原相似的病毒抗原，以分子模拟的方式引发自身免疫病,非HLA基因与AID易感性的相关性,自身抗原在胸腺上皮细胞表达受阻 补体的纯合子基因缺陷 控制细胞凋亡基因缺陷 调控淋巴细胞活化信号分子基因异常 IL-2、DNA酶基因缺陷,(四)其它因素,年龄 性别和内分泌 靶器官对AID诱发因素的反应阈值降低 Fc受体与自身免疫病 肥大细胞与自身免疫

11、病 NKG2D（NK细胞受体）与自身免疫病,基本内容,第三节 自身免疫病组织损伤机制,自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致： 自身抗体介导的组织损伤 免疫复合物介导的组织损伤； 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞细胞 及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；,抗核抗体（ANA） 抗变性IgG、抗体 （类风湿因子，RF） 抗磷脂抗体（APL抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC）,自身免疫病患者体内主要自身抗体,（一）类风湿关节 （二）系统性红斑狼疮 （三）重症肌无力 （四）Graves 病 （五）多发性硬化,临床典型自身免疫病,类风湿关节炎Rheumatoid arthri

12、tis, RA,* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。 *基本病理改变是滑膜炎，常导致进行性关节破坏、畸形。,遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43%（正常14%） 感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体 内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力,与发病有关的主要因素,1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产生多种自身抗体-RF 2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T细 胞,以CD+4T细胞为主 3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-,RA患者主要免疫学异常,关节软骨,滑液与 滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨 受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,

13、类 风 湿 性 关 节 损 伤,系统性红斑狼疮Systemic lupus erythematosus (SLE),主要特征： 全身多系统受累，产生多种自身抗体.,面部表现,皮肤表现（右下图）,手部表现（左上图）,SLE 患者血清中的抗中心粒抗体,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,病因未明，系多种因素共同作用的结果（遗传、性激素、感染、环境）。,病 因？,B细胞功能亢进：血清中出现大量自身抗体，Ag-AbIC参与组织损伤 T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能缺陷。NK细胞毒、IL-4、IL-6,发病机制：,基本内容,血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L） 血清中有高效价的自身抗体 组织损

14、伤部位有Ig沉积 病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润 对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反应 有其他自身免疫病同时存在,四、自身免疫病的诊断:,基本内容,预防和控制病原体的感染 免疫抑制疗法：特异性与非特异性 抗炎疗法 应用细胞因子 应用特异性抗体,五、自身免疫性疾病的治疗原则,（一）自身免疫性疾病的常规治疗,（二）自身免疫病的免疫生物疗法,口服自身抗原诱导耐受 阻断自身反应性T细胞活化：抗MHC抗体，阻断共刺激信号，自身抗原类似物 清除自身反应性T细胞：T细胞疫苗，针对TCR、BCR抗独特性抗体，毒素与自身抗原结合杀死自身反应性T细胞 同种异体造血干细胞移植 建立针对特定自身抗原的中

15、枢/外周耐受 抑制性CpG、细胞因子治疗,AID的免疫学治疗,单克隆抗体治疗 1、人鼠嵌合抗人TNF- （商品名：Remicade，Centocor公司)(已上市）TNF-拮抗剂： 2、 抗TNF- 全人单抗（商品名：Humira，Abbott公司)（已上市） 3、抗人IL-6受体单抗或抗IL-6单抗 （人源化抗IL-6单抗- CNTO-136，Centocor Horsham公司） （人源化抗IL-6单抗 -SAR153191，Sanofi-Aventis Bridgewater公司） 4、抗IL-17单抗（AIN 457，诺华公司）（AMG827，Amgen公司） 5、抗IL-1单抗（ACZ885, Novartis Pharmaceuticals East Hanover公司） 6、抗IL-15单抗 （AMG714, Amgen和Genmab Princeton公司） 7、抗CD20单抗（Ocrelizumab) (HuMax