医学遗传学课件：第五章单基因疾病的遗传

1、1. 遗传学基本术语,等位基因（ Alleles ）: 在同源染色体的同一基因座位上的基因. 复等位基因（ MultipleAlleles ）: 在群体中当一个基因座位上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因.,IA IB i,第五章 单基因疾病的遗传,纯合子：如果在同一个基因座位上两个等位基因是相同的，这样的个体称为纯合子（Homozygotes） 杂合子：如果在同一个基因座位上两个等位基因是不同的，这样的个体称为杂合子（Heterozygote）,基因型（Genotype）： 由特定基因座位上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。 AA Aa aa 表现型（Phonotype）

2、： 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。,显性（dominant）： 等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。 隐性（recessive） 等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时 才表现出性状。,显性,隐性,2.单基因遗传病的概念 如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对等位基因，这对基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。 它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。 根据基因所在染色体的不同分常染色体和性染色体； 根据

3、基因性质分显性和隐性。,系谱分析： 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,3.常用的系谱符号,染色体病,单基因遗传病,多基因遗传病,线粒体遗传病,体细胞遗传病,遗传病分类,常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病,Y连锁遗传病,第一节 单基因病的遗传方式,一、常染色体显性遗传病 （AD） 导致疾病的基因在常染色体上，为显性基因。（一）常染色体显性遗传病举例,1、家族性多发性结肠息肉,结肠多发性息肉主要症状有腹泻、粘液便或血便，胃、十二指肠等消化道其它部位息肉并发率

4、较高。,软组织瘤好发于面部、躯干或四肢，多为皮脂腺囊肿、纤维瘤表皮囊肿，脂肪瘤等。,1,2、遗传性舞蹈症（Huntington舞蹈病）,特殊现象：,若致病基因从父亲传来，发病年龄小，多在20岁之前发病且病情重。,若致病基因从母亲传来，发病年龄大，多在40岁以后发病且病情轻。,Huntington舞蹈病, 平均发病年龄：35岁 致病基因IT15 基因定位：4p16.3 基因5端有（CAG）三核苷酸重复 正常人934次 患者37100次,Huntington Disease,进行性神经病变 进行性不自主的舞蹈样运动 可合并肌强直,Huntington 舞蹈病,3、蜘蛛脚样指（趾）综合征（Marfa

5、n Syndrome）,身材瘦高， 皮下脂肪少,指细长,指趾细长 （蜘蛛脚样）,晶状体向上半脱位,主动脉畸形,朱刚、海曼患夹层动脉瘤的主要原因是一种遗传异常马凡氏综合征,Marfan Syndrome,Marfan综合征17岁男孩,原纤蛋白基因突变,4、并指（趾）症、多指（趾）症、缺指（趾）症、短指（趾）症,短指,一短指家系,人类家族性A1型短指(趾)症，是遗传疾病的百年之谜。经过长达8年的艰苦钻研，上海交通大学贺林院士领衔的科研团队成功揭示了该症的致病机理。国际权威杂志自然在2009年 3月2日凌晨发布的最新一期期刊上，发表了贺林科研团队的研究论文IHH基因点突变通过改变IHH蛋白信号能力和

6、信号距离导致指(趾)畸形，完美地讲述了A1型短指(趾)症的百年故事。,5、 强直性肌营养不良患者 上睑下垂,面部消瘦,下颌和胸锁乳突肌消瘦，肌无力，轻度智力低下,肌强直基因分析表明，在基因3端非翻译区存在三核苷酸（GCT or CTG）重复顺序 正常 (CTG) 5-35 (CTG) n 异常 (CTG) 50-100 重复数目越多，发病年龄越早，病情越重。 另外，脆性X染色体综合征和遗传性舞蹈症也存在三核苷酸重复,(二）婚配类型与子代发病风险,染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,AD发病风险率计算： 等位基因中某一基因传递的概率为：,1/2,一个短指征系谱,三、 常染色体显性遗传的特

7、征,）与性别无关，男女患病机会相同。 ）患者双亲必定有一人为患者。同胞中约有1/2可能性为患者。 ）连续传递。 ）双亲无病，子女一般无病。,二、常染色体隐性遗传病（AR）,导致疾病发生的基因在常染色体上，为隐性基因。且隐性基因纯合时才表现性状。,（一）常染色体隐性遗传病举例 1、白化病,白 化 病, 遗传方式：AR 关 键 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 基因全长50kb，含5个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现： 皮肤、毛发淡黄色或银白 虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤 易患皮肤癌,白 化 病,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色

8、素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,酪氨酸酶,白化病典型家系,2、苯丙酮尿症（PKU）, 遗传方式：AR 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全长85kb，含13个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛发、皮肤和尿有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,苯丙氨酸羟化酶,Phenylketonuria-PKU,3、早老症,早老症的特征，是生长发育障碍，使病儿成为侏儒。在婴儿期，就长得不快，周岁以后，更加缓慢。10岁后，

9、依然如45岁的小儿。到18岁，平均身高仅有l17厘米，体重只有16.5公斤。有与年龄极不相称的老态。全身削瘦，皮脂缺乏，青筋暴露，皮肤丧失弹性，眉毛头发稀疏，甚至全部脱光。头部相对较大，看上去似乎有脑积水，鼻呈钩形而突出，下颌狭小，使面部呈鸟形脸等。,4、肝豆状核变性 肝豆状核变性又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由于铜在体内过度蓄积，损害肝、脑等器官而致病。 主要症状为： 一、神经系统症状：表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见 二、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿

10、大，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大及肝昏迷等。 三、角膜色素环：角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。 四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。,(三)常见婚配类型 正常人（AA）和患者（aa）之间的婚配,常见婚配类型 携带者（Aa）与患者（aa）之间的婚配,常见婚配类型 携带者（Aa）与患者（ Aa ）之间的婚配,(四)AR的遗传特征 ）与性别无关，男女发病机会相同。）系谱中表现散发，非连续传递。）患者双亲正常，但都为携带者。）近亲婚配发病率

11、上升。, 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,在34代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。,有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用亲缘系数衡量。, 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？, 依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别,近亲婚配发病风险增高,某种AR，致病基因频率为1/1001/1000 携带者频率为1/501/500（2pq） 随机婚配 1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000 近亲婚配 1/50 X 1/8 X 1/4= 1/1600 1/500 X 1/500 X 1/4=1/1 000 000 1/500 X 1/8

12、 X 1/4= 1/16000 发病率 致病基因频率 携带者频率 1/3600 1/60 1/30,例题：,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3,设该病(AR)的发病率为1/10000。 a的频率为1/100, 群体携带者(Aa)的频率为1/50， II2和II3为携带者的可能性为2/3; III2和III3为携带者的可能性为1/3; III1与III2婚配，子女患病风险为：1/50 x 1/3 x1/4=1/600 III2与III3婚配，子女患病风险为：1/3 x 1/3 x1/4=1/36,发病率越低的遗传病，近亲婚配子女再发风险相对越高。,1的发病风险为：2/3 1/41/4,2、X

13、伴性显性遗传 X-linked dominant inheritance，XD,致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（XD）。 男性的性染色体没有同源染色体，故没有等位基因，这种染色体/基因的组成形式称为半合子。,X伴性显性遗传 X-linked dominant inheritance，XD,Genetype Phenotype XAXA p XAXa 杂合子患者 女 XaXa nor XAY p 男 XaY nor,从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X 染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致

14、病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患者多于男患者。女患者病情较轻。,1、抗维生素D佝偻病, 临床表现：低血磷、佝偻病,(一）X伴性显性遗传举例,抗VD佝偻病,无男性 男性传递. 男患者的女儿全都患病；儿子正常. 男女患者比例为1:2，反映了男女性X染色体的比例. 男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重.,2、口面指综合征,上唇正中裂、腭裂、舌裂。颧骨发育不良。指（趾）弯曲、短指（趾）、并指（趾）。,（二） 常见婚配类型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之间的婚配,（X-linked dominant inheritanceXD）,婚配型： 1 XAY X

15、aXa 2 XAXa XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY 男患者后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病。,X连锁显性遗传病典型系谱,（三）XD的遗传特征 1、女性患者比男性多，但病情较轻（因多数为杂合子）。 2、患者双亲必有一名为患者。 3、男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常。 4、女性杂合子患者的子女有1/2的可能性为患者。 5、连续传递。,四、X伴性隐性遗传病（XR）,X-linked recessive inheritance, XR 致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，其致病基

16、因是隐性的，称为X伴性隐性遗传（XR）。男性半合即发病。,1、甲 型 血 友 病, 遗传方式：XR 凝血因子基因遗传性缺陷 基因定位：Xq28 基因全长186kb，含26个外显子 基因缺陷包括: 缺失、点突变、插入、重复、倒位 临床表现： 出血不止,（一）X伴性隐性遗传举例,血 友 病,2、Duchenne型肌营养不良, 遗传方式：XR DMD基因遗传性缺陷 基因定位：Xp21.2-3 基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因） 蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白 临床表现： 肌无力 腓肠肌假性肥大 进行性肌萎缩 伴智力低下,Duchenne型肌营养不良,遗传分析：,3、一红绿色盲家系图谱,由于

17、III6和III7为患者，II6肯定为携带者，III8为携带者的可能性为1/2。 如果生男孩，患病风险为1/2x1/2=1/4 如果生女孩，患病风险为0，携带者的可能性为1/2x1/2=1/4。,父亲的色盲基因传给了女儿(II4, II6),女儿又传给了她的儿子(III3, III6, III7)。,男女分 别计算, （二）常见婚配类型 男性患者（ XaY ）和正常女性（XAXA ）之间的婚配, 常见婚配类型 女性携带者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之间的婚配,典 型 系 谱,（三）XR的遗传特征 1、男性患者多于女性，系谱中往往只有男性。 2、双亲无病，儿子可能发病；儿子发病，母亲肯

18、定时携带者，女儿有1/2的可能性为携带者。 3、男性患者母系中的男性有可能是患者。系谱呈现交叉遗传，既儿子的致病基因来自母亲，将来传给女儿。 4、女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者。,五、Y连锁遗传,如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状。 这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。 由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传（holandric inheritance）。 Y染色体上的基因比较少，已知的有H-Y抗

19、原基因、外耳道多毛基因、睾丸决定因子基因等。,外耳道多毛性状呈Y连锁遗传较多见。外耳道多毛性状基因位于Y染色体上，到了青春期外耳道长出2-3CM的丛状黑色硬毛。 下列是外耳道多毛性状一个家系：,Y连锁遗传病的遗传举例,外耳道多毛,一、表现度（variable expressivity）： 是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。 遗传背景：基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。 修饰基因（modifier gene）：是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。

20、例如：Marfan综合征，神经纤维瘤I型。,第二节 影响单基因病分析的几个问题,成骨不全症,又称脆骨症，俗称玻璃娃娃。指因先天遗传性缺陷而引起间充质发育不全，导致胶原纤维形成障碍造成骨骼强度耐受力变差而容易脆弱骨折的疾病。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋。,二、外显率（penetrance）： 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。 一般用百分率（%）表示。 杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率，称外显不全。 不全外显中,外显率高的可达7080%，低者仅为2030%。 对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。 杂合子个体不表现出相应的疾

21、病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。,定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。例如：多指（趾）症 外显率9/10-90%,未外显,三、拟表型 phenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 例如：先天性聋哑/药物致聋哑,四、基因多效性(pleiotropy)： 一个基因的作用引起的多种效应的现象。 基因的直接作用影响所编码的蛋白质，但在代谢中由于“连环”作用，导致多种表型的改变。,例如： 半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障 肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,肝豆状核

22、变性患者神经组织病变,肝豆状核变性患者肝脏病变,五、遗传异质性(geneticheterogeneity)： 多种性状可以由不同的基因控制产生的现象。 如已知导致先天性耳聋(AR)的基因位点有35个。每一个位点的纯合都将产生耳聋；小脑脊髓萎缩(SCA)(AD)的位点有12个,每一个位点的变异都将导致SCA。,（六） 遗传早现（ Anticipation Genetic ）,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为遗传早现。 代表疾病： Huntington舞蹈病,例如：,Huntington舞蹈病,（七）从性遗传,一些常染色体显性遗传，杂合子（A

23、a）的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型而另一性别不表达相应表型；或者在某一性别的发病率远高于另一性别，称为从性遗传。 与X连锁疾病和Y连锁疾病最主要的区别是：致病基因位于常染色体上。,从 性 遗 传,代表疾病之一：秃顶 属于AD 男性 女性 杂合子男性表现秃顶，杂合子女性不表现秃顶 与雄激素的作用有关。 代表疾病之二：原发性血色素病 属于AD ，男性 女性，铁代谢障碍引起皮肤 色素沉着、肝硬化、糖尿病女性因月经、流 产、妊娠等失血减轻铁沉积。,（八）限 性 遗 传,一种性状或遗传病的致病基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另

24、一种性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递。这种遗传方式称为限性遗传。 代表疾病：子宫阴道积水 属于AR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。,（九）遗 传 印 记,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（genetic imprinting）。,15q11-13缺失,来自父方时表现为Prader-Willi综合征生后肌张力即低下，12岁脸部、躯干和四肢即逐渐肥胖，90%智力低下，性腺机能减退，隐睾、小阴茎，第，二性征不发育。血中促性腺激素和性激素水平低下，糖耐量试验异常。,来自母方时表现为Angelman综合征， 严重运动、智力

25、障碍, 共济失调, 肌张力低下,癫痫,语言障碍和以巨大下颌及张口吐舌为特征的非凡面容。临床表现的特征为患者常无明显诱因的大笑。,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象（如DNA甲基化）,（十）延迟显性 delayed dominance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。 例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,（十一）X染色体失活(X inactivation)： Lyon假说：女性的两条X染色体在胚胎发育中，一条随机失活，在细胞学图像上显示出X染色质。 X染色

26、体失活可在XAXa携带者中表现出部分症状。,X染色质和Y染色质 一）X染色质 1、Lyon假说（失活X假说） 1)女性两条X染色体中只有一条有转录活性，另一条无转录活性。在间期高度螺旋化浓缩成直径约为1m着色很深的浓染色小体，呈半月型紧贴核膜内缘，此浓染色小体称X染色质（Barr小体）。这种现象称异固缩现象。 正因为这样，男女细胞核中X连锁基因产物在数量上就基本相等了。这称为剂量补偿。 X染色质数目=X染色体条数-1。,2）呈异固缩的X染色体可以是来自父亲的，也可以是来自母亲的。随机发生，一旦确定，终生不变。 3）异固缩发生在胚胎早期（人胚第16天） 二）Y染色质 男性细胞核中只有一条有活性的

27、X染色体，看不到X染色质，但是，将男性的体细胞用荧光染料染色后，在核中可看到一强荧光点，直径约0.3m。这一强荧光点叫Y染色质（由Yq12发出）。 三）核性别：男女细胞核中性染色质的差异称核性别。,（十二）不完全显性遗传 杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。 家族性高胆固醇血症是AD，特点为血中胆固醇含量增高。多为杂合子发病。 正 常：150250 mg/dl 杂合子：300600 mg/dl 1/500 ，4060岁,冠心病。 纯合子：6001200 mg/dl 1/000 000 ，2030岁,死于 心肌梗死或猝死。,家族性高胆固醇血症家系,（十三）不规则显性,杂合子个体在不同内外环境

28、作用下可以表现出相应的表型，也可以不表达相应的表型，而且表现的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。 患儿的亲代可能是外显率降低的原因 代表疾病：多指（趾）症 成骨不全症,多指症,（十四） 共显性遗传,共显性遗传：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传（co-dominant inheritance) 如人类的ABO血型系统呈共显性遗传，受控于3个等位基因复等位基因 复等位基因：在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。 但是每一个体只能拥有其中的任何两个

29、等位基因. ABO血型系统的复等位基因： IA IB i,（十五）同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血 127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD 26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR,Mother Offspring Male #1 Male #2 Male #3,趣味习题 正常男性A(不是致病基因携带者)与表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一对夫(D)妇(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一儿（H）。 G是苯丙酮尿症患者， F、H正常。F与C婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一 甲型血友病男孩J。H与其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿症的发病率为1/3600。 要求：1）根据题意绘制系谱；2）回答下列问题： 写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为d，甲型血友病致病基因为h） 写出C的基因型，写出F的基因型，H是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少？G是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少？、L苯丙酮尿发病几率？,参考题解,A,B,C,D,E,F,G,H,K,I,J,L,I,II,III,B：XHXhDd ，C：XHY Dd ，F：XHXh Dd H：2/3 ， G