病理生理学课件：应激

1、应 激（stress）,湖南师范大学医学院病理生理学教研室,目录,概 述,1,应激的全身性反应,2,细胞应激反应,3,应激与疾病,5,应激时机体的代谢和功能变化,4,病理性应激防治的病生基础,6,第一节 概 述,手术,烧伤,感染,缺氧,强光,噪音,与刺激因素性 质无直接关系,一定强度,1应激（Stress） 机体在一定强度的各种应激原作用时所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。,基本概念,2应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。,外环境因素,内环境因素,心理，社会因素,躯体性应激 Physical stress,心理性应激 Psychological

2、 stress,急性应激和慢性应激,如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（Fight or flight），称为良性应激（Eustress）或生理性应激。 如果应激原过于强烈或作用持续时间过长，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）或病理性应激。,3应激意义（Significance of stress）,主要意义：抗损伤。,第二节 应激时机体功能代谢变化及机制,一、神经内分泌反应 二、免疫系统的反应 三、急性期反应 四、细胞应激反应,神经内分泌反应,交感-肾上腺髓质系统兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,一、神经内分

3、泌反应,1. 基本单元组成（中枢整合和调控作用）,大脑皮层 边缘系统,（一）交感-肾上腺髓质系统 （sympathetic-adrenal medulla system）,血浆儿茶酚胺类物质（去甲肾上腺素和肾上腺素）浓度迅速增高。,2. 基本效应,心血管系统：心率，心肌收缩力，外周阻力增加，心输出量，血压升高，血液重新分布。 呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量 代谢变化：血糖（胰岛素减少，胰高血糖素增加）,儿茶酚胺分泌增加的防御意义,肾、胃肠缺血性损伤 血粘稠度增加，血栓形成 心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血，致死性心律失常,交感神经兴奋过度的损伤性变化,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(H

4、PA),肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核,HPA轴基本效应,GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。 GC持续过量对机体产生不利影响。,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),积极作用,促进蛋白质的分解和糖原异生、升高血糖 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性(GC的允许作用） 保证儿茶酚胺和胰高血糖素的脂肪动员作用 稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻组织损伤 抑制噬中性白细胞的活化，抑制炎症介质和细胞因子的生成、减轻炎症反应,蛋白质分解过多，造成负氮平衡。 抑制免疫功能 抑制甲状腺功能 造成激素抵抗，生长发育延缓 抑制性腺轴,消极影响,（1）脑干蓝斑及其相关的去甲肾上腺素神经元是交感-肾上腺

5、髓质系统的中枢位点 引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。,（三）中枢神经系统的变化,大脑皮层 边缘系统,肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核（PVN）,（2）下丘脑的室旁核是HPA轴的中枢位点,适量CRH 促进适应 兴奋或愉快感。 过量CRH 适应障碍 焦虑、抑郁和食欲不振等,（四）其 它 激 素,醛固酮、抗利尿激素 -内啡肽 生长激素（急性，慢性） 胰高血糖素,胰岛素,二、应激时免疫系统的反应,表9-2 神经内分泌对免疫的调控作用,表9-3 免疫细胞产生的神经-内分泌激素,三、急性期反应,【Acute phase response】 烧伤、感染、大手术

6、、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化等以防御反应为主的非特异性反应。,【负急性期反应蛋白】,【Acute phase protein】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为AP。,少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。,AP生物学功能（Function of AP）,抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤 参与凝血与纤溶 抑制自由基产生，抗感染、抗损伤 其他作用,细胞应激（cellular stress),当原核或真核细胞(如细菌、酵母及哺乳动物细胞）遭遇各种明显的环境变化或遭遇射

7、线、活性氧等导致大分子损伤时，能产生一系列适应性的变化，最终导致基因表达的改变，以增强细胞抗损伤能力和在不利环境下的生存能力。,四、细胞应激反应,【热休克蛋白（HSP）定义】 细胞在热应激（或其他应激）时新合成或合成增多的一组蛋白质。,【热休克反应（heat shock response，HSR)】 生物机体在热应激（或其他应激）时所表现的以基因表 达变化和热休克蛋白生成增多为特征的防御适应反应。,1功能与分类（Funcation and classification of HSP） HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。,诱导性HSP 由各种应激原诱导生成

8、，参与受损蛋白质的修复或移除，保 护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。,组成性HSP 为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白 质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。,热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）,2HSP的基本结构与功能的关系,HSP70的结构示意图,ATP酶结构域（高度保守）,基质识别区域（可变区）,N- 450氨基酸残基,200氨基酸残基 -C,热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）,HSP的生物学功能,帮助蛋白质的折叠( folding )、移位 (trans

9、location)、复性(renaturation)和降解(degradation) 分子伴侣( molecular chaperone),HSP基因表达的调控,HSF:热休克转录因子; HSE:热休克元件,第三节 应激时机体的代谢和功能变化及与疾病的关系,一、代谢变化,分解增加，合成减少，代谢率明显升高,应激原,交感肾上腺髓质,下丘脑垂体肾上腺皮质,胰岛素,促糖异生,促蛋白分解,儿茶酚胺,糖皮质激素,胰高血 糖素,生长激素,糖原分解,葡萄糖利用,脂肪分解,负氮平衡,应激性高血糖 应激性糖尿,血浆脂肪酸 及酮体,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,中枢神经系统,HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习

10、能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变不可能出现。）,二、功能变化,心血管系统,消化系统,应激性溃疡（stress ulcer）,1概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下， 出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%100%） 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。,2临床症状 出血：出血可轻可重，常表现为呕 血或黑便，出血严重时可致死。 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或 十二脂肠穿孔极为罕见。,（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+）

11、 胃和十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力 胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤 胃腔内H+进入黏膜内 不能将H+及时运走 H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损不易修复 H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因,3发病机制,（2）胃腔内H+向粘膜内反向弥散 (必要条件),（3）酸中毒，胆汁反流,胃腔内H+向粘膜内反向弥散的量 粘膜血流量,3发病机制,免疫系统,一定条件下某些应激原(如损伤、感染等）可使免疫功能增强，但慢性应激和长时间的心理应激可抑制免疫功能,增多的糖皮质激素和儿茶酚胺都能抑制免疫系统,应激也可以诱发自身免疫性疾病,血

12、液系统,急性应激 外周血象改变,WBC、Pt数目，血液 凝固性、黏度，血沉,泌尿生殖系统,交感兴奋 肾血管收缩 GFR下降 尿量减少 交感兴奋 RAS激活 GFR下降 尿量减少 ADH分泌增多 尿量减少,生殖系统表现为月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌。,应激性疾病：应激起主要致病作用 应激相关疾病（stress related diseases） 应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因,应激性 溃疡,原发性 高血压,支气管 哮喘,抑郁症,第四节 心理性应激,机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、行为和情绪改变的心理紧张状态。,一、心理应激时的情绪和行为改变,适度的心理性

13、应激可导致积极的心理反应，提高个人的警觉水平，有利于集中注意力，提高判断和应对能力。但过度和长时间刺激所致的严重心理应激或慢性心理应激可导致不同程度的精神障碍，表现为焦虑、紧张、害怕、孤独、不合群、仇恨和沮丧，甚至出现抑郁、自闭和自杀倾向。,心理性应激可改变人们相互之间的社会行为方式，使人行为异常，出现敌意的、自私的或攻击型倾向。,1.急性心因性反应,急性心因性反应（acute psychogenic reaction）是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,2延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction）,又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。,3心理应激对认知的影响 适当的心理性应激可集中注意力，提高认知、判断和应对能力。反复应激可引起海马结构与功能异常，导致认知能力降低