ICHQ7A 原料药的GMP指南.ppt

1、1,ICHQ7A/GMP for APIs,ICH Q7A,活性医药物质GMP指南介绍,ICHQ7A/GMP for APIs,2,1. 范围,起始物质 商业产品或内部物料 必须确定起始物质生产点 合成产品：以API进入流程计,ICHQ7A/GMP for APIs,3,ICHQ7A 章节,范围 质量管理 人员 厂房与设施 设备 文件与记录 物料管理 生产与过程控制,包装与标贴 存储与分销 实验室管理 验证 变动管理 物料的拒绝与再使用 投诉与收回 合同生产（含实验室）,18. 发酵生产的API,ICHQ7A/GMP for APIs,4,2. 质量管理（1）,质量管理系统包括： 组织结构 规

2、程 工艺过程 资源 所有相关活动应有书面规程和记录 独立于生产部门 QA QC,ICHQ7A/GMP for APIs,5,2. 质量管理（2）,中间体和成品的放行有专人负责 偏差记录， 分析调查关键偏差 记录调查和结论 沟通管理：建立书面制度 法规检查结果 严重GMP缺陷 产品缺陷 质量投诉、产品收回，等,ICHQ7A/GMP for APIs,6,质量部门的责任（1）,参预所有与质量相关的活动 审查、批准所有与质量相关的文件 书面描述： 放行或拒绝 原材料、中间体、包装和标签材料 BPR和BAR审查 关键OOS调查和解决 标准和生产指令的批准,ICHQ7A/GMP for APIs,7,质

3、量部门的责任（2）,书面描述： 放行或拒绝 原材料、中间体、包装和标签材料 BPR和BAR审查 关键OOS调查和解决 标准和生产指令的批准 审批有关中间体和成品质量的规程 内部审计,ICHQ7A/GMP for APIs,8,质量部门的责任（3）,书面描述： 审批可能影响质量的变动 与质量有关的投诉：调查与解决 关键设备有效性：维护与校验 物料：正确检验，报告结果 稳定性数据支持效期、再检验日期和储存条件 产品质量审查,ICHQ7A/GMP for APIs,9,生产部门的责任（1）,书面描述 根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产指令 根据书面规程，进行生产 审查BPR：完整并签名 报告、

4、评估生产偏差；调查和记录关键偏差 清洁、消毒生产设施,ICHQ7A/GMP for APIs,10,生产部门的责任（2）,书面描述 校验并记录 维护厂房和设备，并记录 审查、核实检验报告 评估产品、工艺或设备变化 确认新设备、更改设备,ICHQ7A/GMP for APIs,11,内部审计,定期进行 记录查出问题 记录整改措施 沟通管理 完成整改,ICHQ7A/GMP for APIs,12,产品质量审查（1）,目的：证明生产过程的一致性 定期进行：每年一次 记录 内容 关键中间体和成品关键项目的检验结果 所有不合格批号 所有关键偏差、违规现象，相关调查 工艺和分析方法变动 稳定性实验结果 与

5、质量相关的退货、投诉和收回 整改措施评估,ICHQ7A/GMP for APIs,13,产品质量审查（2）,评估审查情况 是否应采取整改措施 采取整改措施的原因 是否需要再验证 沟通管理 按时、有效地完成整改,ICHQ7A/GMP for APIs,14,3. 人员（1）,资格 培训 经验 所有人员的书面职责 定期培训 专门操作 职责相关的GMP知识 培训记录：CV 定期评审培训情况,ICHQ7A/GMP for APIs,15,3. 人员（2）,个人卫生 良好的个人卫生习惯 穿戴、更衣、防护 不得直接接触产品 不良习惯 健康状况,ICHQ7A/GMP for APIs,16,4. 厂房与设施

6、 设计与建设1,空间 系统对物料的保护 物流与人流：防止交叉污染,ICHQ7A/GMP for APIs,17,4. 厂房与设施 设计与建设2,指定区域 原材料到货：标识、取样和待检 中间体、成品待检 中间体和成品取样 不合格物料 合格物料 生产操作 包装和标贴 检验,ICHQ7A/GMP for APIs,18,4. 厂房与设施 设计与建设3,工作人员活动空间 清洁、卫生、冷热水、香皂、个人毛巾 分离于生产区 化验室 分离于生产区； 中间化验室可位于生产区 不得相互影响,ICHQ7A/GMP for APIs,19,4. 厂房与设施公用系统1,确认与监控 通风系统：防止交叉污染 空气压力 微

7、生物生物限量 粉尘 温度 湿度 尤其是产品直接暴露在环境,ICHQ7A/GMP for APIs,20,4. 厂房与设施公用系统2,循环使用的空气： 交叉污染 固定管道 正确标识与标识记录 可以使用计算机系统 防止污染与交叉污染 下水道 排水口大小 反虹吸装置,ICHQ7A/GMP for APIs,21,水 1,适当的水 饮用水标准（WHO） 工艺用水： 理化指标 微生物限量 内毒素 水处理工艺验证 监测 警戒限、行动限,ICHQ7A/GMP for APIs,22,水 2,非肠胃道（非无菌）用原料药工艺用水 后工序工艺用水 细菌总数 大肠杆菌 内毒素,ICHQ7A/GMP for APIs

8、,23,4. 厂房与设施其他,照明 污水和垃圾： 工业垃圾 废料容器、管道的正确标识 环境卫生 书面规程：卫生责任制 清洁计划、进度、方法、工具、材料 书面规程：清洁消毒剂使用方法，防止交叉污染,ICHQ7A/GMP for APIs,24,5. 生产设备设计与建设,大小与布局：便于使用和清洗 材质：接触产品表面 使用范围：符合认证范围 设备与管道的正确标识 设备使用物质：润滑剂不得接触产品 评估偏差，确保产品安全性 尽可能封闭；开放设备应尽可能减少污染 最新的设备图；关键安装图 仪器和公用系统,ICHQ7A/GMP for APIs,25,5. 生产设备维护和清洗1,定期清洗计划与规程 责任

9、分配 目的：预防性维护 清洗书面规程 放行标准 足够详细 清洗结果具重现性和良好效果,ICHQ7A/GMP for APIs,26,5. 生产设备维护和清洗2,清洗书面规程内容 责任分配 计划表，消毒计划 清洗方法，清洗剂： 完整描述：如何稀释清洗剂 拆卸与装配规程 消除上批号标识步骤 清洗后、使用前保护措施 使用前检查步骤 上工序结束与清洗设备的时间规定,ICHQ7A/GMP for APIs,27,5. 生产设备维护和清洗3,清洗过程应防止污染 连续生产设备清洗：定期进行（？） 非专用设备 转产的清洗 定义与认证 清洗规程 清洁剂选择 残留物限量标准 标识 设备内物质 清洁状态,ICHQ7

10、A/GMP for APIs,28,5. 生产设备校验1,建立书面规程，规定书面进度计划 控制 称量 测量 监视 检验 等设备和仪器,ICHQ7A/GMP for APIs,29,5. 生产设备校验2,使用可追溯的校验标准 可追溯到法定标准 保存校验证记录： 多长时间：长期 关键设备和仪器的当前状态 计算机系统管理 其它？,ICHQ7A/GMP for APIs,30,5. 生产设备校验3,校验后不合格的仪器：不得使用 调查偏差 对产品质量的影响 沟通管理,ICHQ7A/GMP for APIs,31,6. 文件和记录文件系统和标准1,编写所有文件的书面规程，包括 编写 审阅 批准 发放,IC

11、HQ7A/GMP for APIs,32,6. 文件和记录文件系统和标准2,修订历史记录 发放 修订 替换 撤消,ICHQ7A/GMP for APIs,33,6. 文件和记录文件系统和标准3,保存所有文件，规定保存期限 开发历史报告 放大生产报告 技术转让报告 工艺验证报告 培训记录 生产记录 管理控制记录 分销记录,ICHQ7A/GMP for APIs,34,6. 文件和记录文件系统和标准4,保存期限 有效期后1年； 再检验日期：销售后3年 即时填写记录 字迹不易于抹去 注明记录填写人 记录更改 加注日期 签名,ICHQ7A/GMP for APIs,35,6. 文件和记录文件系统和标准

12、5,记录保存 便于现场检查 原件保存与影印件 准确 质量标准的建立和记录：书面 电子签名：真实安全,ICHQ7A/GMP for APIs,36,6. 文件和记录设备清洗与使用记录,要素 日期 时间 品名 批号 清洗维护操作人,ICHQ7A/GMP for APIs,37,6. 文件和记录物料记录1,物料 原材料 中间体 成品 标签 包装材料,ICHQ7A/GMP for APIs,38,6. 文件和记录物料记录2,要素（1） 生产商名称 标识 数量 供应商名称 供应商管理代号 到货编号 到货日期,ICHQ7A/GMP for APIs,39,6. 文件和记录物料记录3,要素（2） 检验结果、

13、结论 物料使用情况：可追踪 标签与包材的检查、检验记录 不合格物料的处理决定 主控标签 与发放标签对照,ICHQ7A/GMP for APIs,40,6. 文件和记录主生产指令1,目的：批与批的均匀性 要素 日期 签名 QCU人员检查 日期 签名,ICHQ7A/GMP for APIs,41,6. 文件和记录主生产指令2,内容包括 品名和代码 原材料和中间体完整清单 名称与代码，以追踪质量特性 使用数量或配比 计量单位 数量不确定时，应有计算过程 数量调整时，应做出说明 生产区 使用的主要设备,ICHQ7A/GMP for APIs,42,6. 文件和记录主生产指令3,细节 操作顺序 工艺参数

14、范围 取样指令，中间控制参数及合格标准 各工序的完成时限 相应工序的预计产量或收率,ICHQ7A/GMP for APIs,43,6. 文件和记录主生产指令4,特别注意的事项 中间体或成品的贮存规定 包装操作 标贴操作 是否有特别的贮存条件 时间限制,ICHQ7A/GMP for APIs,44,6. 文件和记录BPR1,产品放行之前的检查 版本是否正确 是否真实准确反映了主生产指令 唯一的批号 日期 签名,ICHQ7A/GMP for APIs,45,6. 文件和记录BPR2,BPR的内容（1） 日期、时间 主要设备的标识 物料标识 重量 大小 批号 关键工艺参数的实际记录 操作人、直接监督

15、人、或复核人,ICHQ7A/GMP for APIs,46,6. 文件和记录BPR3,BPR的内容（2） 中间检验结果 相应阶段的产量（收率） 中间体或成品包装与标签描述 成品或中间体标签样本 所有已知偏差 记录 评估 调查 成品检验报告,ICHQ7A/GMP for APIs,47,6. 文件和记录BPR4,不合格中间体或成品 建立书面调查规程 进行调查 应扩展到其它可能的相关批号,ICHQ7A/GMP for APIs,48,6. 文件和记录QC记录1,所有项目的完整原始数据与资料 样品描述 名称 来源 批号或代码 取样日期 数量 收到样品日期,ICHQ7A/GMP for APIs,49

16、,6. 文件和记录QC记录2,所有项目的完整原始数据与资料 检验方法说明或代码 检验项目所需样品重量或大小 标准品、试剂、标准溶液制备和检验数据 所有检验项目的原始数据 包括图谱 图形 图表 并：注明物料名称和批号,ICHQ7A/GMP for APIs,50,6. 文件和记录QC记录3,所有项目的完整原始数据与资料 检验过程的所有 计算记录 计量单位 转换系数 等效系数 检验结果说明 与标准的对比 化验员签名、日期 复核人签名、日期,ICHQ7A/GMP for APIs,51,6. 文件和记录QC记录4,管理记录 分析方法的所有情况 历史档案：各版本的变动记录 化验仪器、装置、仪表和记录装

17、置的定期校验 分析天平 HPLC/GC等 温度计 稳定性实验 OOS调查,ICHQ7A/GMP for APIs,52,6. 文件和记录BPR的审查,批生产记录与批检验记录审查 书面规程 QCU人员负责 与本批号相关的生产偏差和检验OOS报告是BPR的一部份。 放行中间体的责任： 可下放给生产部门（？）,ICHQ7A/GMP for APIs,53,7. 物料管理常规管理,书面规程 到货接收、标识、待检、存储、管理、取样、检验、批准或拒绝 关键物料供应商评估系统 供应商必须经QCU部门同意 应按规定质量标准采购物 若供应商不是生产商，则应知道生产商的名称和地址 关键原材料供应商变动，应执行变动

18、管理,ICHQ7A/GMP for APIs,54,7. 物料管理接收与待检1,到货时的检查： 核对标签 包装的完好性 放行之前的待检状态 到货物料与现在物料正确隔离，防止混料 大宗化工原料： 非专用槽车：不得有交叉污染 清洗证 微量杂质的检验 供应商审计,ICHQ7A/GMP for APIs,55,7. 物料管理接收与待检2,正确标识 大型贮罐、相应管道、进料管 每组物料的标识号：到货编号或到货批号 各批物料的标识制度 物料代号的可追踪性,ICHQ7A/GMP for APIs,56,7. 物料管理进厂原材料的取样与检验1,至少做一项鉴别检验 可使用供应商分析证代替其它检验？ 建立供应商评

19、估系统,ICHQ7A/GMP for APIs,57,7. 物料管理进厂原材料的取样与检验2,如何批准供应商 充分证据（历史数据）评估质量的稳定性 若减少内控检验项目，应至少做3批全检 定期做一次全检 与供应商分析证比较 定期检查分析证的可靠性,ICHQ7A/GMP for APIs,58,7. 物料管理进厂原材料的取样与检验3,哪些原料可以不检验 工艺助剂 有毒、有害品 其它特殊物料 可目视检验： 容器、标签和批号记录 做出评定记录,ICHQ7A/GMP for APIs,59,7. 物料管理进厂原材料的取样与检验4,取样规程 取样件数 取样部位 每件取样数量 考虑 物料重要性、可变性、 供

20、应商历史，和分析用量 指定区域取样，防止交叉污染 取样容器开启后应封口，并做出标记,ICHQ7A/GMP for APIs,60,7. 物料管理存储,防止降解、污染和交叉污染 与地面隔离，有清洁和检查空间 存储条件和期限不影响质量 先进先出 户外物料：标识清楚；开启前适当清洗 不合格物料标识与待检状态,ICHQ7A/GMP for APIs,61,7. 物料管理再评估,再评估目的 检查其适用性 如，长时间存储或暴露于热、潮、湿环境,ICHQ7A/GMP for APIs,62,8. 生产与中间控制生产操作 1,物料的称量、及相应设备精度 物料容器：正确标识 物料名称、代码 到货号或管理号/批号

21、 物料数量 再评估/再检验日期,ICHQ7A/GMP for APIs,63,8. 生产和中间控制生产操作 2,称重、计量、分装：应有监督； 物料使用之前，生产人员应核实是否与批记录规定相符； 关键操作应有相关管理部门监督； 各阶段： 对比实际收率与理论收率； 建立预计产量（收率）范围； 调查关键工序的收率偏差； 调查收率偏差是否影响本工序制成品质量。,ICHQ7A/GMP for APIs,64,8. 生产和中间控制生产操作 3,所有偏差 记录 解释 调查关键偏差 主要设备的工艺状态 标识（在设备上），或 记录 返工或再加工物料的管理：未经许可不得使用,ICHQ7A/GMP for APIs

22、,65,8. 生产和中间控制时间限制,工艺过程的时间偏差： 评估 记录 不适用的情况 控制工艺指标而不是反应时间，如 调pH、氢化、干燥（有标准指标）等，因为此时过程的完成取决于样品的检验 中间体的储存条件应适当,ICHQ7A/GMP for APIs,66,8. 生产和中间控制中间取样和控制1,书面规程 中间体质量标准的建立依据 研发数据或历史数据 前后工序质量标准严格程度不同 关键中间控制，如工艺控制点 应有书面规程 经过质量部门批准,ICHQ7A/GMP for APIs,67,8. 生产和中间控制中间取样和控制 2,中间过程的控制可由合格的生产部门人员进行； 但调节范围必须在质量部门批

23、准的范围； 所有中间检验项目和结果是批记录的组成部份； 记录完整,ICHQ7A/GMP for APIs,68,8. 生产和中间控制中间取样和控制 3,书面取样规程 中间过程 中间体 成品 科学理论为依据 取样后如何保证样品完整性 中间检验是否需要建立OOS结果规程 若目的是：监控和工艺调节 则可以不必建立,ICHQ7A/GMP for APIs,69,8. 生产和中间控制混和 1,混和的定义： 将符合同一标准的物料合并（均匀） 单批号混和后进入下工序，是生产工艺的一部份，不是混料， 如：一个结晶批号， 如：从几个离心机收集物料 不合格批号不得混批； 必须单独检验，合格后可混料,ICHQ7A/

24、GMP for APIs,70,8. 生产和中间控制混和 2,可接受的混和操作 小批号的混料，增加批量 同一中间体或成品的几批尾料，混和后组成新批号 正确管理和记录 混和后应重新检验 混和操作和记录应具可追踪性，可追踪至混前的批号 若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证混料过程,ICHQ7A/GMP for APIs,71,8. 生产和中间控制混和 3,若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证混料过程 关键质量特性，如 粒度分布 原粉密度 打粉后密度 晶形 稳定性实验？ 混后批号的效期制定 最旧原则,ICHQ7A/GMP for APIs,72,8. 生产和中间控制污染控制,连续生产中，

25、上批残留物料适当控制，不得增加下批物料的杂质含量或降解物。 如，磨粉机残留物、离心机湿晶体，放料后罐内残液等 其它物料的污染 成品纯化工序 有防污染措施,ICHQ7A/GMP for APIs,73,9. 包装与标贴,书面规程：包装材料和标签 到货 鉴别 待检 取样 检查/检验 放行 管理办法 不合格不得使用 记录,ICHQ7A/GMP for APIs,74,9. 包装与标贴包装材料,容器的适用性：防止污染与变质 容器的清洁、消毒 容器材质：不得与产品发生反应 重复使用的容器 书面清洗规程 前次标签内容的清除（书面）,ICHQ7A/GMP for APIs,75,9. 包装与标贴标签发放管理

26、1,仅授权人员方可进入标签储存区； 书面规程 发放、使用、退回标签数量相符； 评估已贴标签与发放标签数量差异 调查上述差异，并经质量部门批准 销毁所有印有批号的多余标签； 退回标签应正确标识； 作废或过期标签应予以销毁。,ICHQ7A/GMP for APIs,76,9. 包装与标贴标签发放管理 2,标签打印应符合批记录规定 打印标签的检查 正确 符合主生产记录 对检查做出记录 批生产记录应有该批产品使用标签的样本（真实、已打印）,ICHQ7A/GMP for APIs,77,9. 包装与标贴操作 1,书面规程：正确使用包材和标签 操作区应有足够空间，避免混淆 中间标签内容：至少应有 品名、

27、批号、 储存条件,ICHQ7A/GMP for APIs,78,9. 包装与标贴操作 2,操作前检查： 已清除上批物料 这种检查应记录在 批生产记录、设备使用记录 包装后检查： 容器与标签正确 检查的记录：是包装操作的一部份 检查结果反映在批生产记录中 出厂后，若密封破损或丢失，应通知收货人：存在产品被更换的可能性。,ICHQ7A/GMP for APIs,79,10. 存储与分销 - 1,物料存储条件与设备 温度、湿度 记录关键贮存条件 指定临时、单独储存区，等待决定 待检 拒绝 退货 收回,ICHQ7A/GMP for APIs,80,10. 存储与分销 - 2,销售前提 质量部门放行 成

28、品和中间体在待检状态下发运 必须有质量部门授权 相应管理和控制记录 运输过程不得影响产品质量 标签应注明特殊储存和运输条件 生产厂确保承运人遵守上述条件 建立销售制度系统，以便产品收回,ICHQ7A/GMP for APIs,81,11. 实验室管理：一般管理 1,书面规程 取样 检验 批准或拒绝 原始数据的记录（符合第6章规定） 原始数据的保存,ICHQ7A/GMP for APIs,82,11. 实验室管理：一般管理 2,标准与检验规程与注册文件一致 建立高于注册文件的标准 文件：相应部门起草，质量部门审查批准 标准 检验规程 变动管理,ICHQ7A/GMP for APIs,83,11.

29、 实验室管理：一般管理 2,质量标准 杂质限量 有机杂质 无机杂质 残留溶媒 微生物限量：标准与整改限量 细菌总数 致病菌 内毒素 标准与整改限量,ICHQ7A/GMP for APIs,84,11. 实验室管理：一般管理 3,即时操作，即时记录；所有偏离行为应做记录和解释； OOS规程 调查结果 记录调查 规定： 对数据进行分析、评估， 确定是否存在重大问题 整改任务和任务分配 再取样/再检查：必须遵守书面规程,ICHQ7A/GMP for APIs,85,11. 实验室管理：一般管理 4,试剂与标准溶液 书面配制与管理规程 正确标识 名称 规格 配制日期 截止使用日期 配制人,ICHQ7A

30、/GMP for APIs,86,11. 实验室管理：一般管理 5,基准标准品：规程与记录 来源、储存、使用、供应商建议 官方认可的基准标准品：可不检验 内部基准标准品（无官方标准品） 检验：保证特性和纯度 检验记录 分析报告,ICHQ7A/GMP for APIs,87,11. 实验室管理：一般管理 6,工作标准品：书面规程 制备 鉴别 检验与分析报告 批准 储存 首次使用时： 使用基准标准品标定 定期确认每批工作标准品,ICHQ7A/GMP for APIs,88,11. 实验室管理：检验,建立杂质含量情况 已知杂质/未知名杂质 特性鉴别 定性分析指标（保留时间等） 杂质含量范围 已知名杂

31、质类别：无机、有机、溶媒 定期对比： 现行杂质含量与注册文件或历史数据 目的：原材料动、设备操作参数、工艺变动是否影响杂质含量,ICHQ7A/GMP for APIs,89,11. 实验室管理：分析报告,分析报告的真实性 内容：尽可能以数字形式表示分析结果 标准与实际结果 签字与日期：生产商名址、电话 再包装后新分析报告,ICHQ7A/GMP for APIs,90,11. 实验室管理：稳定性实验 1,书面、持续的规程 稳定性实验结果能够证明： 储存条件 再检查日期 有效期 检验方法： 经过验证 能够检出产品是否稳定,ICHQ7A/GMP for APIs,91,11. 实验室管理：稳定性实验

32、 2,样品储存条件： 与市场相似的容器，尺寸可略小 ICH准则： 批数： 首次：大生产的头3批； 历史数据证明至少2年稳定性，可少于3批； 每年至少1批，至少检验1次；（未生产？） 检验频率： 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 等 货架寿命越短，检验频率越高,ICHQ7A/GMP for APIs,92,11. 实验室管理：效期和再检验期,有稳定性数据支持 通常是建立再检验日期，而不是有效期？ 根据小试结果决定有效期/再检期，前提 小试与大生产工艺相同 小试成品质量能够代表大生产产品质量 再检验样品：具代表性,ICHQ7A/GMP for APIs

33、,93,11. 实验室管理：留样,包装和保留 留样目的： 今后对各批成品进行质量评估 不是将来的稳定性实验 保存期限： 有效期后1年；或分销后3年（长者计）； 再检验日期：分销后3年 包装形式：至少为市场容器；或好于市场容器； 留样数量：足于至少2次全检,ICHQ7A/GMP for APIs,94,12. 验证 制度 1,验证主文件：公司级 目的方法 工艺验证 清洗验证 分析方法验证 中间检验方法验证 计算机系统验证 验证的设计、审查、批准、各阶段文件的生成、记录规定,ICHQ7A/GMP for APIs,95,12. 验证 制度 2,制度应确定：关键参数的范围 开发或历史数据，产品的属性

34、 影响质量的工艺参数 常规生产中关键工艺参数的控制范围 制度还应规定： 影响质量和纯度的关键工序,ICHQ7A/GMP for APIs,96,12. 验证 文件 1,书面验证方案：各验证工作的具体化 由质量部门审查批准 验证方案的内容： 关键工艺步骤 认可标准 验证类别： 追溯性、 预测性、 同步验证 工序运行次数,ICHQ7A/GMP for APIs,97,12. 验证 文件 2,验证报告：根据验证方案， 总结结果 评估偏差 做出结论 是否需要纠偏 变动建议 验证方案制定之后的所有变动 做出记录 进行评估,ICHQ7A/GMP for APIs,98,12. 验证 确认,工艺验证之前，文

35、件证明 设计确认- DQ： 设计的设施、设备或系统适用于计划目的 安装确认- IQ： 安装或修改的设备/系统符合批准的设计和用户要求 运行确认- OQ： 安装或修改的设备/系统符合在预计操作范围内运行 性能确认- PQ： 设备和辅助系统联运之后，能够按批准的工艺和标准有效、再现性地运行,ICHQ7A/GMP for APIs,99,12. 验证 工艺验证 1,PV定义： 文件证明：在规定参数下，工艺过程能够有效、重复地生产符合规定标准和质量特性的中间体或成品。 验证方法：3种 预测性：优先使用 追溯性 同步验证,ICHQ7A/GMP for APIs,100,12. 验证 工艺验证 2,预测性

36、验证 影响质量和纯度的关键操作，在分销前完成 同步验证 批数少，不经常生产 工艺变动后，现有批数不够 可进行销售，但必须监控和检验措施 追溯性验证 工艺成熟、所有变动对质量影响不大,ICHQ7A/GMP for APIs,101,12. 验证 工艺验证 3,追溯性验证适用范围 关键质量特性和工艺参数据明确 中间控制标准和控制点已经建立 无重大工艺/产品故障 人员失误、非适用性设备故障？ 杂质含量已经明确 选择批号能够代表所有批号：具代表性 可以使用留样，获取所需数据,ICHQ7A/GMP for APIs,102,12. 验证 工艺验证程序,工序运行次数： 预测性和同步验证：连续3批或更多；取

37、决于工艺的复杂性； 追溯性验证：10 30个连续批号。 工艺验证期间的管理 控制和监测关键工艺参数；与质量无关的参数不在验证范围之内； 杂质限量：与历史、研发或临床毒理数据具可比性，或更好。,ICHQ7A/GMP for APIs,103,12. 验证 验证后管理,定期审查已验证系统 定期评估系统 定期评估工艺 评估工艺/系统运行的有效性 不需要再验证的情况： 系统或工艺无重大变动 质量审核确认：系统/工艺条件下的产品符合规定,ICHQ7A/GMP for APIs,104,12. 验证 清洗验证 1,清洗规程的验证 针对性： 对污染的产生对质量危害性最大的过程 前工序：清洗验证有时不要求 清

38、洗规程的验证要求 反映设备的实际使用形式 共用设备： 若清洗方法相同，应选择最难清洗的物料验证 根据效价、毒性和稳定性计算残留量,ICHQ7A/GMP for APIs,105,12. 验证 清洗验证 2,清洗验证方案内容 设备情况描述 清洗步骤 使用材料 认可的清洗标准、监测和控制参数 分析方法 取样类型 如何取样、如何标识,ICHQ7A/GMP for APIs,106,12. 验证 清洗验证 3,清洗验证的取样方法 刮取，擦试 漂清（直接萃取） 定量检测设备表面的残留物 清洗验证的分析方法 对残留物灵敏的分析方法，并经过验证 检测限量具足够灵敏度 检测方法的回收率,ICHQ7A/GMP

39、for APIs,107,12. 验证 清洗验证 4,清洗验证的残留限量的规定 实际 可达到 可验证 根据最有害残留物制定 可根据已知药理、毒理或生理特性制定,ICHQ7A/GMP for APIs,108,12. 验证 清洗验证 5,清洗验证后管理 定期监控 日常生产中清洗规程的有效性 分析、检验 目测 能够看到小范围的污染情况，否则 取样或分析,ICHQ7A/GMP for APIs,109,12. 验证 分析方法验证 1,验证 非药典方法、或非公认方法 所有方法 实际使用条件下的适用性 记录,ICHQ7A/GMP for APIs,110,12. 验证 分析方法验证 2,ICH方法指南：

40、分析方法验证指南 美国FDA检查官指南： 色谱方法验证指南 色谱方法的计算机系统验证指南，等 验证前 分析仪器的确认：天平，HPLC/GC系统等 验证后 方法变动管理：详细记录 变动原因、适当数据 证明变动方法与原方法同样准确可靠,ICHQ7A/GMP for APIs,111,13. 变动管理 1,正式的变动系统/制度 公司级 系统级： 书面规程内容：如何 标识变动 记录 审查 批准,ICHQ7A/GMP for APIs,112,13. 变动管理 2,分系统建立变动管理规程 原材料 质量标准 分析方法 设施、支持系统 设备（含计算机硬件） 工艺步骤 标贴和包装材料 计算机软件,ICHQ7A

41、/GMP for APIs,113,13. 变动管理 3,所有与GMP相关的变动建议 相关部门起草、审查、批准 质量部门复核、批准 变动建议的评估：证明文件 对质量的潜在影响 确定检验、验证程度 需要变动的内容,ICHQ7A/GMP for APIs,114,13. 变动管理 4,变动分类 微小 重大 科学论证变动所需检验和验证内容 变动性质 变动程度 变动对工艺产生的效果 合理的变动,ICHQ7A/GMP for APIs,115,13. 变动管理 5,变动批准后，执行时 确保修订所有相关文件 评估头几批产品 生产 检验 对有效期/再检验日期的影响 需稳定性实验？ 加速 长期 通知： 影响质

42、量和工艺的变动通知制剂生产厂（用户）,ICHQ7A/GMP for APIs,116,14. 物料的拒绝和再使用1,拒绝 标识正确 进入待检状态 返工或再加工 最终的处理应有记录,ICHQ7A/GMP for APIs,117,14. 物料的拒绝和再使用 2,返工 返至现行工艺过程的某工序，如重结晶，蒸馏，过滤，磨粉 若返工批数太多，这类返工应视为常规生产步骤； 中间制控：由中间检验结果决定是否继续一个工艺过程，是日常操作，不是返工。 未参加反应的物料返回某工序、重复化学反应视为返工；但是，该工序是现行工艺的一部份。必须确保：此时，副产品或过度反应的物料不影响产品质量。,ICHQ7A/GMP for APIs,118,14. 物料的拒绝和再使用2,再加工 不合格物料再加工之前，应调查原因 再加工批号：质量与原工艺质量相当 评估、检验 稳定性实验 记录 进行同步验证 说明工艺、操作方法、预期结果 若只有1批，应有报告，检验合格后方可放行 建立规程 对比再加工杂质含量与现行工艺杂质含量 分析方法（现行方法不适用时