26+治疗慢性心功能不全药.ppt

1、第二十六章 治疗心力衰竭的药物,充血性心力衰竭（慢性心功能不全，CHF）是多种病因所致，在有充分的静脉回流下，心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿等。,心力衰竭的病因：,慢性心衰症状,动脉系统供血不足 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性哮喘、端坐呼吸） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,R,一、CHF的基本病理生理学,（一）CHF时心肌功能和结构变化 心缩舒功能障碍 收缩性减弱-心输出量减少；心率加快；前后负荷及心肌耗氧量增加 心肌细胞

2、调亡 缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载导致；心肌细胞外基质(ECM)各种成分增多 3. 心肌肥厚与重构,（二）CHF时神经内分泌变化 1. 交感神经系统激活，心收缩力增强、血管收缩等 2. RAAS激活，血管收缩、醛固酮增多、心肌肥厚等 3. 精氨酸加压素（AVP）和内皮素（ET）增多使血管收缩。 4. 肿瘤坏死因子增多，使心衰恶化。 5. 内皮细胞松弛因子（NO）释出减少,强心苷,二、常用抗CHF药物 1. 强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷,2. R-A-A系统抑制药： ACE抑制药：卡托普利 AT1受体阻断药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺

3、内酯,3. 利尿药：氢氯噻嗪 4. 受体阻断药：美托洛尔,5.其他 血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农,1. 定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。,第一节 强心苷类（CG）,2. 来源：从植物中提取，如洋地黄毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；动物蟾酥,分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h

4、21h,常用强心苷体内过程比较,对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）,（一）. 对心脏作用 （1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）,特点：心肌收缩敏捷而有力 心肌纤维缩短速率，心脏收缩敏捷，舒张期相对延长；加强心肌收缩最大张力； 增加衰竭心脏的心输出量，降低衰竭心脏的心肌耗氧量；,药理作用,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷，

5、失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,细胞外,细胞内,Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,G,K+,Na +,Na+,Ca2+,Na+ ,强心苷正性肌力作用机制,Ca+ ,Mechanism of action正性肌力机制,强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。

6、,抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞内Na+ ，促进Na+ - Ca2+ 交换机制，使Ca2+ 内流，导致胞内Ca2+ 浓度增加及肌浆网摄Ca2+ 增多而产生强心作用。,强心作用机制,（2）减慢心率（负性心率作用）间接,对正常心率影响小，对心率加快者可显著减慢心率 心衰：心收缩力反射性交感N兴奋，迷走N兴奋心率 应用强心苷后：1.心收缩力心输出量敏化窦弓压力感受器 迷走N兴奋 心率 2.心肌对迷走N的敏感性。,（3）对心肌电生理的影响（负性传导）。,窦房结自律性 房室传导速度 缩短心房有效不应期,机制：迷走神经活性加速K+外流 减慢Ca2+内流,发生缓慢型心律失常,高剂量下细胞内K+， Ca

7、2+超载 自律性提高快速型心律失常,（二）对神经内分泌系统的作用 中毒量：可兴奋CTZ而引起呕吐。增强交感活性（通过中枢和外周作用），引起快速型心律失常发生。, RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成而保护心脏。,（三） 利尿作用 通过正性肌力作用，心排出量，肾血流量利尿。 抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。 （四）对血管的作用 心衰患者：抑制交感神经效应 直接收缩血管血管阻力降低， 心排血量和组织灌流,慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,对不同病因引起的CHF疗效有差异 1）最佳适应症：伴房颤、房扑或心室率快的CHF 2）良好

8、：瓣膜病、风心病、高血压、冠心病引起的CHF 3）差：肺源性心脏病,活动性心肌炎，心肌损伤,2. 某些心律失常： （1）房颤 ：350-600次/分，不规则。 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率不能终止房颤发作,（2）房扑：250-300次/分，规则。 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率,（3）阵发性室上性心动过速 迷走N功能,不良反应及防治 安全范围小。,（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻是CG早期中毒表现。 （2）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。 视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊是CG中毒的重要标志。停药。,3. 中毒症状 （1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应

9、。 快速型心律失常如室性早搏； 房室传导阻滞； 窦性心动过缓等。,细胞内失K+而多Na+ 最大复极电位上移 接近阈电位异位节律点自律性 0相除极速度、幅度传导抑制 细胞内 Ca2+堆积后除极及触发活动,中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,2. 预防： （1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾； （2）观察中毒先兆和心电图变化 ； （3）监测血药浓度，剂量个体化。地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药。,3. 治疗： （1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药； （2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利

10、多卡因治疗；,(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。 (4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。,KCl可竞争Na+、K+-ATP酶，阻止强心苷的结合，但不能对抗已结合的强心苷，故只能预防快速型心律失常 补钾不可过量，防止高血钾的发生， 对房室传导阻滞不能补钾,强心甙类：,强心甙很重要，五个三，要记牢。三个作用正负负，三个用途衰速扑；三类制剂慢中速；中毒表现有三组，恶心呕吐视黄绿，室性早搏乱节律。停药补钾正心律，三条措施莫疏忽。,第二节 RAS抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药（ ACEI） 常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapr

11、il）、雷米普利（ramipril）等。,【药理作用】 1降低外周血管阻力降低后负荷：抑制ACEI的活性，Ang含量；缓激肽的降解；引起血管扩张。2.减少醛固酮生成： 前负荷,4改善血流动力学：血管阻力，心排出量；肾血管阻力，肾血流量。,3抑制心肌及血管重构:通过减少醛固酮及Ang的生成。,5.降低交感神经活性。,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,缓解或消除CHF症状，提高运动耐

12、力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率 与利尿药、地高辛合用 治疗CHF的基础药物 尤其对舒张性心力衰竭,ACEI 临床应用,二.血管紧张素II受体拮抗药 作用与ACEI相似，不良反应较少 作为对ACEI不耐受患者的替代品,氯沙坦,第三节 利尿药,【作用】钠、水排泄血容量心后负荷消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿 【应用】CHF伴水肿或明显淤血者 轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）或氢氯噻嗪和留钾利尿药合用（螺内酯） 重度：呋塞米（iv） 不良反应 加重心衰，电解质、代谢紊乱,第四节 受体阻滞药,美托洛尔（metoprolol）,【药理作用】 1.阻断受体，抑制交感神经活性。 能量

13、消耗及线粒体损伤； 肾素释放，抑制RAS活性，受体数量，恢复其对递质的敏感性。,2抗心律失常和抗心肌缺血： 抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。长期效果改善心功能,【临床应用】原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF,注意事项： 1.从小量开始 2.长期应用，不能突然停药 3.应合用利尿药、ACEI、地高辛,【禁忌症】 支气管痉挛性疾病。 心动过缓及低血压。 房室传导阻滞。 急性心力衰竭。,一.扩血管药 舒张V-回心血量前负荷-LVEDP缓解肺淤血 舒张小A-外周阻力后负荷 心输出量增加动脉供血,第六节 其他治疗CHF药,二、常用于治疗CHF的扩血管药 硝酸酯类： 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine） 硝普钠（nitroprusside sodium） 哌唑嗪（prazosin）,非苷类正性肌力药包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。 一、儿茶酚胺类 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺（dobutamine） 异布帕明（ibopamine,第七节 非苷类正性肌力药,二、磷酸二酯酶抑制药 米力农（mi