浅谈遗传流行病学GeneticEpidemiology.ppt

1、遗传流行病学Genetic Epidemiology,郑州大学公共卫生学院,第17章,主要内容,第一节 概述 第二节 研究方法 第三节 遗传性疾病预防,遗传学基本概念,孟德尔定律 显性原则：相对性状是受一对等位基因控制的，这些基因之间存在着显性和隐性的关系。 分离定律：等位基因是在配子形成的时候开始分裂的，其中只有一个等位基因被分配到配子中去。,等位基因：位于一对同源染色体上相同位置 的一对决定同一性状的基因。,第一节 概述,1.定义： genetic epidemiology 研究与遗传有关的疾病在人群的分布、病 因以及制订预防和控制对策的学科。,主要任务（1）疾病是否具有家族聚集性 （2）

2、产生家族聚集性的原因 （3）疾病在家系中的传递方式 （4）提出疾病的预防策略和措施,2.病因中遗传与环境的相对意义,蚕豆病 半乳糖血症 糖尿病 苯丙酮尿症 高血压 脊灰 血友病 唇裂 腭裂 肿瘤 白喉 外伤,由遗传决定 基本由遗传决定 多因子遗传 基本由环境决定,3. 人类遗传病的种类：,单基因病: 由单个基因或一对等位基因的缺陷或突变引起。 如：软骨发育不全，苯丙酮尿症 多因子疾病: 受多对基因控制并易受环境因素影响的疾病。 如：高遗传度（唇腭裂），低遗传度（冠心 病、肿瘤） 染色体病：数目异常、结构异常 。 如：21三体综合征,第二节 研究方法,一、研究目的 遗传病的传递方式与遗传多态性

3、遗传与环境因素的相对意义 遗传易感性、诊断、治疗与预防 再发危险性估计 其他分析：基因定位，主基因作用研究等,二、资料来源与收集,1. 来源： 家系调查: 先证者（proband）：家庭中不依赖其他成员被独立检出的病例 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料 2. 收集方法：同其他方法 注意问题：频率计算：以出生数为基数 调查方式和内容,三、分析方法,（一）疾病分布特征的描述与分析 （二）家族聚集性分析： 1. 患者亲属的发病率高于一般人群 2.患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属或普通病人 3. 与患者血缘关系越近发病率越高 4. 数量性状亲属对之间的相关大于非亲属对 不能区分是遗传因素还

4、是环境因素所致,（三）双生子分析,同卵双生子（monozygotic twin, MZ）: 基因相同 异卵双生子 (dizygotic twin , DZ)：同两次妊娠 判断遗传因素与环境因素的作用 ： 相似环境：异卵双生性状相同 环境因素 异卵双生性状差异 遗传因素环境 不同环境：同卵双生性状差异 环境因素 同卵双生性状相同 遗传因素,（三）双生子分析,同病率计算： 双生子中某病或性状的一致性 同病率= C 100 C+D （C:性状一致的对子数 D：性状不一致的对子数）,（四）养子和半同胞分析 养子分析：遗传与环境因素相对作用的大小 半同胞分析：分析遗传基因的来源 （五）系谱分析 通过系谱

5、图分析遗传方式等 符合孟德尔定律：单基因遗传病 不符合：多基因遗传病,（六）单基因遗传病分析,1. 分离分析(segregation analysis) 分离比：患者在同胞总数中所占的比例 常染色体显性：分离比=1/2 常染色体隐性：分离比=1/4 研究程序：收集资料、估计分离比、 比较理论与实际分离比的符 合程度,常染色体显性遗传：分离比=1/2,特点：患者双亲至少一个是患者；双亲无病，子女中无患者；患者子女约一半发病；发病与性别无关；遗传性状不会跳代。,常染色体隐性遗传 分离比=1/4,特点：一般患者双亲表现均正常，但都是致病基因携带者；散发；同胞中约1/4发病，男女机会均等；近亲婚配其后

6、代发病概率显著增高。,例：常显为例（分离比为1/2） 正常 患病 合计 O 108 127 235 （E - O）2 E 117.5 117.5 235 X2 = = 1.536 E 结论：符合常染色体显性遗传,调查100个软骨发育不全家庭，父母一方患病者，子女235人中127人患病。,2. Hardy wenberg 定律的应用,以群体为对象，估计群体中疾病的基因及基因型频率。 Hardy wenberg 平衡 在极大的群体中，一定条件下基因频率保持不变。 平衡条件：群体极大； 随机婚配、非近亲 无选择 无基因突变或达平衡,一对等位基因A和a，群体中的频率各为p和q ， p+q=1，随机婚配

7、时子代基因型及其频率为： A（p） a（q） A（p） AA（pp） Aa（pq） a（q） Aa（pq） aa（qq） 即为二项分布（p+q）2的展开式,例：常染色体隐性遗传病,根据群体调查，黑酸尿症发病率（x）为1/100万，由于该病为一种常染色体隐性遗传，因此发病者的基因型均为纯合子（q2）。根据平衡定律： x = q2 =0.000001, q =0.001 显性基因频率 p=1-q1 2pq=2 1 0.001=0.002 由此可见，该病发病率虽仅为1/100万，但群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。,（七）多基因遗传病的分析,1. 遗传度 heritability, h

8、2 定义：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度 因遗传因素引起的差异 h2 = （遗传因素+环境因素）引起的差异 特点：是群体参数而非个体指标, 且在510代内保持相对稳定,2. 遗传度估计方法（1）Falconer 法估计遗传度 （2） 双生子法估计遗传度,（1）根据Falconer易患性-阈值模型 估计遗传度, 易患性阈值模型 liability - threshold model 易患性：在多基因遗传病中，遗传和环境因素共同作用 决定个体是否易患某病的程度。这种属性变量 称为易患性。 阈值：易患性超过一定限度即患病，此值为阈值。 阈值模型：病人亲属易患性平均值比一般人群易患性

9、平均 值更接近阈值。,qra, Falconer 法估计遗传度,A = 样本中患者数，N=样本数 患病率 = q = A / N， p = 1 -q X = 人群易患性均值距离阈值的正态离差 a =人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差 b = 先证者与亲属的回归系数 g = 一般人群 ra= 患者亲属 b = ( Xg Xra )/ag R = 亲缘系数：一级=1/2，二级=1/4，三级=1/8,根据正态分布理论，给定q, 就可测得X和a,则： h2= b/R b的方差v =(1/a) g2 (p/a2A) h2的标准误S（h2）=2v （一级亲属） =4v （二级亲属） =8v （三级亲

10、属） h2加权均值: 根据各级亲属遗传度 h2加权均值的标准误,例: 先天性髋关节脱位群体频率qg=0.1%,群体频率 = 0.1%，查表Xg =3.090, ag = 3.367 一级亲属频率 = 35/1777=1.97%，查表，Xra=2.060, ara=2.426 b = (Xg-Xra) / ag =(3.090- 2.060) / 3.367=0.306 h2=2b =61.2% , v =(1/a) g2 (p/a2A) =0.00042 S(h2)= 2v = 4.1%,（2）双生子法估计遗传度,对质量性状的多因子遗传病 先计算同病率，遗传度为： CMZ CDZ h2 = 1

11、 CDZ CMZ ：同卵双生子同病率 CDZ：异卵双生子同病率 S(h2)计算略 例：精神分裂症，30对单卵双生共同发病24对，26对异卵双生共同发病3对，求遗传度。 CMZ24/300.8 CDZ 3/26=0.12 遗传度（0.80.12）/(1-0.12)=77%,第三节 遗传病的预防,一、遗传病筛检 考虑：适宜的筛检方法、治疗方法、较好的治疗效果 蚕豆病，苯丙酮尿症 二、致病基因携带者 定义：表现型正常，但携带致病遗传物质，并能 传递给子 代使其发病。 带有隐性致病基因者；带有平衡易位染色体者；带有显性致病基因但未外显或迟发外显者,三、婚姻、生育中的遗传预防 避免近亲结婚；计划生育与优

12、生 四、监测 环境检测；遗传物质检测；疾病检测,五、遗传咨询,(一) 内容：明确是否为遗传病及遗传方式 估计患者亲属再发风险， 对预防、治疗及婚姻、生育等予以指导。 （二）再发风险的估计 1. 单基因遗传病 根据：孟德尔定律 Bayes逆概率定律 2. 多因子遗传病,多因子遗传病再发风险的估计,1. 患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定的关系 患者一级亲属发病率 群体发病率 遗传度（%） 0.1 1 10 50 1 5 20 60 2 6 24 70 3 8 28 80 4 10 30 90 6 13 33 100 8 16 36,2. 受亲属亲缘关系的影响 一级亲属二级三级一般人群 3. 再发风险受病情的影响 4. 一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高 5. 再发风险与疾病的性别比率有关 发病率高的性别，子女再发风险低 发病率低的性别，子女再发风险高,小结,第一节概述：定义，研究目的，遗传与环境的相对