第5章+肿瘤(七年制).ppt

1、1,1,肿 瘤,天津医科大学病理教研室 王新允教授,3,2,第一节 肿瘤的概念和一般形态 一.肿瘤的概念,1. 肿瘤的基本概念。 2. 肿瘤的形成机理。 3. 肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别。,1.肿瘤的概念(tumor)：,机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常形成肿块。,2.肿瘤的形成机理,各种致瘤因素（外源性，内源性） 正常细胞 DNA损伤 体细胞基因突变 活化促进生长的癌基因 活化调节凋亡基因 灭活肿瘤抑制基因 多克隆增生 单克隆增生 异质化 恶性肿瘤形成,5,5,二.肿瘤的一般形态和结构,（一）肿瘤的肉眼观形态 1

2、.肿瘤的大小和数目 2.肿瘤的形状 3.肿瘤的颜色 4.肿瘤的硬度 5.肿瘤的边界,（二）肿瘤的组织结构 1.肿瘤的实质 2.肿瘤的间质,(一). 肿瘤的肉眼观形态 1. 肿瘤的数目和大小,数目：通常一个，也可多个,大小：小者显微镜下才能发现，大者可达数十千克。肿瘤的大小与良、恶性，生长时间和发生部位有关。恶性肿瘤生长快，肿瘤长得不大，患者发生转移导致病人死亡.,2.肿瘤的形状,良性：乳头状，息肉状，结节状；分叶状 恶性：蕈伞状，菜花状，蟹足状。,3.肿瘤的颜色,一般灰白或灰红。特殊：黄色如脂肪瘤，红色如血管瘤，黑色如黑色素瘤和色素痣，绿色如绿色瘤,4.肿瘤的硬度,肿瘤一般比周围正常组织硬，而

3、且与肿瘤的种类，实质和间质的比例，有无变性、坏死、出血有关。如脂肪瘤软，纤维瘤和神经纤维瘤韧，骨瘤硬。实质多，间质少的肿瘤软，相反则硬。,5. 肿瘤的边界,良性肿瘤一般有包膜，边界清。恶性肿瘤一般无包膜，边界不清，或有假包膜（肉瘤）,（ 二）. 肿瘤的组织结构 1.肿瘤的实质（parenchyma）,是肿瘤细胞的总称。肿瘤的生物学特点及其特殊性是由肿瘤的实质决定的。,不具有特异性 （1）结缔组织。血管，有时还有淋巴管支持、营养作用 （2）T 淋巴细胞，NK细胞免疫反应 （3）肌纤维母细胞，纤维母细胞，胶原纤维限制瘤细胞浸润,（ 二）. 肿瘤的组织结构 2.肿瘤的间质(stroma）：,第二节

4、肿瘤的异型性 atypia,一.基本概念 1.异型性的基本概念 2.分化 3.间变 4.异型性的意义 二.细胞的异型性 1.细胞多形性 2.核的多形性 3.胞浆 三.组织结构的异型性,一.基本概念,1 异型性定义：肿瘤在细胞形态和组织结构上与其来源的正常组织有不同的差异，这种差异称为异型性。 2 分化：指细胞从幼稚或原始细胞发育到成熟细胞的过程。 3 间变：恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著，高度恶性。,一.基本概念,4 异型性意义：病理学诊断肿瘤性质和恶性程度的形态依据。异型性小，高分化，提示良性或低度恶性；异型性大，低分化，提示高度恶性。,二.细胞的异型性,良性异型性小，恶性异型性显著 1

5、细胞多形性：形态、大小不一致，有时出现瘤巨细胞。,二.细胞的异型性,2. 核的多形性 体积变大，核 / 浆比例增大 形状不规则，多形性 HE染色：深蓝、致密（DNA增多） 染色质：粗，核膜厚 核仁：明显，大，多个 核分裂增多，可见病理性核分裂（诊断恶性肿瘤有意义）,3. 胞浆：嗜碱性增强。可含有： 黏液、糖原、脂质、角质、色素等（有助于判断肿瘤细胞的来源),印戒细胞癌,第三节 肿瘤的生长与扩散 一. 肿瘤生长的生物学,细胞遗传学的研究证实，肿瘤是由一个转化细胞不断增生、繁衍形成，即肿瘤性增生是一种单克隆增生。 生长史可以分为几个阶段：一个细胞的恶性转化- 转化细胞的克隆性增生 - 局部浸润 -

6、远处转移 。,（一）肿瘤生长的动力学,各种肿瘤的生长速度不同，取决于以下三个因素： 1肿瘤细胞倍增时间（doubling time）：实验发现恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤的倍增时间与正常细胞相似或比正常细胞更长。因此，恶性肿瘤的生长速度快并不是由于细胞倍增时间缩短造成的。,（一）肿瘤生长的动力学,2生长分数（growth fraction）：指肿瘤细胞群体中处于倍增阶段（S期+G2期）的细胞比例。大多数处于G0期。只是在早期，大多数处于复制期，生长分数很高,随着肿瘤持续生长，不断分化，离开增值阶段的细胞增多，使得大多数细胞处于G0期。生长快的

7、肿瘤只在20%左右。,（一）肿瘤生长的动力学,3 瘤细胞的生成与丢失：二者共同影响着肿瘤的生长。生长分数相对较高的肿瘤，瘤细胞的生成远大于丢失。（如小细胞肺癌等）。生长速度取决于生长分数以及肿瘤细胞的生成和丢失之比，而与倍增时间关系不大。,4肿瘤干细胞 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数很少，如乳腺癌少于20%，急粒白血病0.1%-1%。干细胞增值活性很低，化疗、放疗杀死具有增值活性的瘤细胞后，干细胞进入增值状态，造成肿瘤复发。,意义：肿瘤生长的动力学在肿瘤的化疗上有重要作用。目前，抗癌药物均针对处于增殖期的细胞。生长分数增高（高恶性淋巴瘤）敏感，生长分数低（结肠癌）不敏感,（二）肿瘤血管形成 （tum

8、or angiogenesis）,肿瘤达到1-2mm或约107个细胞时就不再增大，血管的形成对供应营养是必要的。抑制血管形成已成为肿瘤治疗的新途径。,血管生长因子： 血管内皮生长因子（VEGF) 碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF） 抗血管生长因子：野生型P53 诱导血小板反应蛋白1 胶原 内皮抑素 胞浆素原 血管抑素 甲状腺素运载蛋白 脉管抑素,(三).肿瘤的演进与异质化,恶性肿瘤在生长过程中越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression）。包括生长速度、浸润、转移。这些生物学行为与肿瘤的异质化有关。 异质化（heterogeneity）是指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中

9、在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。,二.肿瘤的生长（一）.生长速度,生长速度取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。良性肿瘤生长速度慢，恶性肿瘤生长速度快，易发生变性、坏死、出血。,（二）生长方式,1.膨胀性生长（expansive growth）多见于良性肿瘤，如逐渐膨大的气球。 2. 外生性生长（exophytic growth） 部位：体表、体腔或管道器官表面的肿瘤 形态：乳头状（良），息肉状（良），蕈状（恶），菜花状（恶）恶性：基底部：浸润性；表面：继发坏死、出血、感染 。 3.浸润性生长（infiltration growth）多见于恶性肿瘤。,

10、三肿瘤的扩散,是恶性肿瘤的生物学特性 1直接蔓延 瘤细胞连续不断沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏周围组织，并继续生长，称为直接蔓延 。 2转移（metastasis） 瘤细胞侵入淋巴管、血管、体腔,不连续扩散到远隔部位继续生长，形成与原发瘤相同的肿瘤，这个过程称转移，形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。,转移（metastasis）,1概念： 瘤细胞侵入淋巴管、血管、体腔 ，扩散到远隔部位 ，形成与原发瘤相同的肿瘤，这个过程称转移，形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。 2. 淋巴道转移 转移途径: 血道转移 种植性转移,(1)淋巴道转移,1. 局部淋巴结 远处淋巴结 胸导管 血流 . 2. 转

11、移的淋巴结肿大，质地变硬，切面灰白色。 3. 癌的主要转移途径。晚期左锁骨上淋巴结转移，常来源于肺和胃肠道,(2) 血道转移,转移途径： 体静脉肺转移癌 门静脉肝转移癌 肺静脉全身转移癌（脑。骨、肾及肾上腺） 胸、腰、骨盆静脉 脊柱静脉丛 脑 转移常见部位： 肺，其次肝. 判断有无血道转移，确定治疗方案, 肺肝影象学是必要的。,(2) 血道转移,转移瘤形态学特点： 多发、散在，结节性，边界较清，近于表面出现“癌脐” 常见肉瘤的转移途径, 癌晚期血道转移 早期血道转移的癌：绒毛膜上皮癌，肾腺癌，前列腺癌，甲状腺滤泡癌，肺腺癌,(3).种植性转移,体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落到

12、体腔内各器官表面，形成多数转移瘤。 如：胃癌 - 腹腔种植 肺癌 - 胸腔肿瘤 颅内肿瘤-蛛网膜下腔 医源性种植,恶性肿瘤浸润和转移的机制,1. 局部浸润 2. 血行播散,局部浸润,1.肿瘤细胞彼此分离 癌细胞连接松动，正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子，如钙粘蛋白（E-cadherin）表达降低粘附力降低 ， 癌细胞彼此分散。 2.与基质成分粘连 癌细胞粘附并侵入基底膜， 正常上皮细胞基底面有整合素 ， 层粘连蛋白（LN）受体与基底膜的LN分子结合，而癌细胞LN受体增加 ，更 易与BM粘附 。,3.细胞外基质(ECM)的降解 a: 癌细胞分泌蛋白溶解酶（型胶原酶，组织蛋白溶酶等） 溶解纤维连

13、接蛋白、蛋白多糖和型胶原纤维 ， BM溶解 产生 缺损，利于癌细胞通过。 b: 癌细胞诱导成纤维细胞和巨噬细胞产生蛋白酶，使ECM溶解。 4. 癌细胞的移出 以阿米巴运动穿过BM 通过受体与纤维连接蛋白结合以及自分泌移动因子(肝细胞生长因子、胸腺素 15)作用, 介导细胞移动。,血行播散,单个癌细胞 被机体的自然杀伤 瘤栓与血管内皮粘附 穿过内皮和BM 新的转移灶 转化细胞克隆性增生 转移性亚克隆粘附基底膜 细胞外基质 进入血管形成瘤栓 与基底膜粘附侵出血管 形成新的转移灶. CD44 与转移有关，高表达提示高转移,血行转移的位置和器官分布,肺癌易转移到肾上腺和脑； 甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易

14、转移到骨； 乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。,原 因,血管内皮细胞的配体+癌细胞表面的粘附分子特异性结合 靶器官释放吸引癌细胞的化学趋化物质(胰岛素样生长因子、) 某些组织或器官不适合肿瘤的生长，如横纹肌， 脾,3.肿瘤转移的分子遗传学,目前尚未发现一个单独的遗传基因。 有些编码与浸润有关的蛋白，如上皮粘连素和金属蛋白酶组织抑制物的基因，可视为转移抑制基因。 已发现一种肿瘤抑制基因-nm23，其表达水平与肿瘤的侵袭与转移能力有关。,三 肿瘤的分级和分期1. 分级,四级 级：低分化占25%以下 级：低分化占25%50% 级：低分化占50%75% IV级：低分化占75%以上,三级 级：分

15、化好，恶性度低（G1） 级：分化中等，中度恶性（G2） 级：分化低，高度恶性（G3,2.分期,肿瘤大小、浸润深度、范围、累及邻近器官、有无局部和远处LN的转移、有无血道转移来确定。 临床分期： 0期：原位癌； 期：局部早期浸润 期：少数LN阳性；期：广泛浸润，局部广泛LN阳性；期：远处转移,第四节 肿瘤对机体的影响,与肿瘤性质、大小、部位、机体状态、Tc细胞、NKC、巨噬细胞有关 良性：少，压迫，阻塞，激素分泌增加（内分泌） 恶性：恶病质（cachexia）：严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。 副肿瘤综合征：机体对肿瘤产物的异常免疫反应 各系统继发病变 症状。 异位肿瘤综合征：非内分泌肿瘤

16、产生各种激素,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,4,87,第六节 肿瘤分类 与命名原则肿瘤的命名原则,1. 一般命名原则 （1）良性肿瘤的命名原则 （2）恶性肿瘤的命名原则 良性肿瘤 部位+组织来源（+肉眼形态特点）+瘤（oma） 恶性肿瘤 部位+组织来源（+肉眼形态特点）+癌 / 肉瘤 / 癌肉瘤 2. 特殊命名原则。,2 特殊命名：,（1） 尾以“母细胞瘤” 恶性：神经母细胞瘤 髓母细胞瘤 肾母细胞瘤 良性：骨母细胞瘤 软骨母细胞瘤 （2） 冠以“恶性”：恶性淋巴瘤 恶性黑色素瘤 恶性畸胎瘤 恶性脑膜瘤 恶性神经鞘瘤 （3） 以人名命名：如尤文肉瘤（Ewing） 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin） 威

17、尔母瘤（Wilms） 库肯伯格瘤,2 特殊命名,（4） 按肿瘤细胞形态命名：透明细胞肉瘤 肺燕麦细胞癌 （5） 习惯名称：白血病 精原细胞瘤 无性细胞瘤 （6） 瘤病：多用于多发性良性肿瘤，如神经纤维瘤病 脂肪瘤病 血管瘤病 （7） 其他：癌肉瘤 蕈样霉菌病等,肿瘤的分类一上皮性肿瘤（tumor of epithelial tissue）,（一）良性： 1.乳头状瘤（papilloma） 部位：皮肤、外耳道、声带、阴茎、膀胱、消化道等 肉眼：绒毛样、窄蒂 镜下：乳头样结构。轴心：血管、结缔组织间质；被覆：鳞状上皮、移行上皮、柱状上皮,2.腺瘤（adenoma） 部位：甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺、

18、肠道等 形态：G：结节状、有包膜；M腺管或腺泡，有分泌功能 特殊类型 1.囊腺瘤（cystadenoma） 2.纤维腺瘤（fibroadenoma） 3.多形性腺瘤（pleomophic adenoma） 4.息肉性腺瘤（polypous adenoma,囊腺瘤 ：腺体分泌物淤积而扩张，融合成囊（单房或多房） 部位：卵巢多见，偶见甲状腺、胰腺 类型 1.粘液性（mucinous cystadenoma） 2.浆液性（serous cystadenoma）/浆液性乳头状（易恶变）,纤维腺瘤 ：腺上皮+纤维组织 部位：乳腺 多形性腺瘤 ：由腺上皮、粘液样 及软骨样组织等多种成分组成 部位：涎腺（腮

19、腺常见）、小涎腺 本瘤生长缓慢，但切除后易复发,息肉状腺瘤： 部位：结肠（多见直肠）、胃 形态：呈息肉状、基底有蒂，表面平滑或绒毛状（后者易恶变） 多发者：结肠多发息肉病，有家族遗传性，恶变率高,一上皮性肿瘤（tumor of epithelial tissue）,（二）恶性上皮组织肿瘤 癌（carcinoma）：来自上皮组织的恶性肿瘤 最常见的恶性肿瘤，中老年多见，常以浸润性生长为主，与周围组织分解不清。 肉眼： 1. 形状： 皮肤粘膜表面：外生（息肉状、蕈伞状、菜花状、溃疡状）基底浸润; 器官组织内部：结节状、向外周浸润（树根状、蟹足状）,2.颜色：多为灰白，质较硬、干燥、粗糙 3.镜下：

20、主间质分界清，常形成“癌巢” 4.转移途径：淋巴管为主，晚期血道转移 5.常见类型,常见类型 1.鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma) 鳞癌 部位：原有鳞状上皮处：皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等 鳞状上皮化生处：支气管、胆囊、膀胱、肾盂等 肉眼：菜花状或溃疡性,2.基底细胞癌（basal cell carcinoma） 部位：老年人的面部，如眼睑、颊、鼻翼等 形态：癌巢由栅状排列的基底样细胞构成 预后：低度恶性、生长慢，很少转移，放疗敏感,3.移行上皮癌（transitional cell carcinoma） 部位：泌尿道（膀胱、肾盂、输尿管） 肉眼：

21、乳头状外生+浸润性生长，或以浸润性生长为主 镜下：由异型的移行上皮构成癌巢,4.腺癌（adenocarcinoma）(1)部位： 粘膜：胃肠道、呼吸道、胆囊、宫颈、子宫内膜器官：乳腺、胰腺、前列腺、甲状腺等(2)主要类型：腺癌、粘液癌、单纯癌（实体癌）,腺癌；由大小不等、形态不一的腺体构成。分为高分化、中分化、低分化。特殊类型：乳头状腺癌、囊腺癌、乳头状囊腺癌粘液癌（胶样癌）：常见胃肠道，恶性度较高肉眼：半透明、胶冻样、湿润镜下：癌细胞：胞浆含透明粘液滴印戒细胞癌，属低分化腺癌,单纯癌：多见乳癌，属低分化腺癌，恶性度较高。 类型：硬癌（sirrhous carcinoma）：条索状癌巢，间质多

22、，质硬 髓样（medullary carcinoma）：大片癌巢，间质少，质软如脑髓,一上皮性肿瘤（tumor of epithelial tissue）,(三）癌前疾病及癌前病变、非典型增生及原位癌 1.癌前病变：具有恶变潜能的良性病变常见类型：粘膜白斑：常发生于食管、口腔、子宫颈及外阴 慢性宫颈炎伴宫颈糜烂：妇科常见疾病，鳞状上皮被柱状上皮替代，局部粉红色,纤维囊性乳腺病（乳腺囊性增生）结肠,直肠的腺瘤性息肉/家族性息肉病 慢性萎缩性胃炎及胃溃疡 慢性溃疡性结肠炎皮肤、粘膜慢性溃疡肝硬化,2.非典型增生（dysplasia）指上皮细胞的形态及其排列表现异常增生，但其异型性尚未达到诊断癌的程

23、度，根据其异型性程度和累及范围分为轻中重三级。以鳞状上皮为例：级：异型细胞累及上皮层下部1/3；级：异型细胞累及上皮层下部2/3；级：异型细胞累及上皮层全部。癌前病变多通过非典型增生而发生癌变。,近年提出上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)的概念，将轻、中和重度非典型增生分别称为上皮内瘤变级、 级、级。原位癌列入上皮内瘤变级。 3.原位癌：粘膜上皮层或皮肤表皮层的非典型增生累及上皮全层，但未侵破基底膜而向下浸润者 结局：原位癌早期浸润癌浸润癌 长期静止 自行消退,二、间叶组织肿瘤,（一）间叶组织起源的良性肿瘤 纤维瘤 1.部位 四肢、躯干，皮下、卵巢 2.大体：结节

24、状，有包膜，切面编织状，质韧 3.镜下：胶原纤维排列成束，互相编织 4.临床与预后：生长缓慢，不复发,瘤样纤维组织增生 （反应性增生,交界瘤，错构瘤（婴儿） 无包膜，浸润性生长,脂肪瘤 部位 ：四肢近端，躯干，皮下 大体：扁圆或分叶，有包膜质软，切面淡黄 临床与预后：很少恶变,脉管瘤 毛细血管瘤 （capillary hemangioma ） 部位：面部，唇，舌 大体: 无包膜，浸润性生长， 临床与预后: 儿童多见，先天发生，红色斑块 ,成年后可自行消退,海绵状血管瘤: （cavernous hemangioma） 部位：肝，肢体 淋巴管瘤（lymphangioma） 部位：头颈，囊性水瘤 镜

25、下：扩张淋巴管，多见小儿,平滑肌瘤 （leiomyoma） 1.部位：子宫，胃肠，胃肠易恶变 2.形状： 结节状，边界清 3.镜下： 梭形平滑肌细胞，编织状排列,骨瘤 （osteoma） 1.部位： 头面骨、颌骨，四肢 2.形状：结节状，边界清， 3.镜下：成熟骨组织 4.临床与预后：压迫症状（少见）,软骨瘤 （chondroma） 1.部位：手、足、长骨，形状：外生，内生 2.镜下：成熟软骨细胞 3.临床与预后：胸、肋、四肢盆骨，椎骨易恶变,（二） 间叶组织恶性肿瘤：,肉瘤：来源于间叶组织的恶性肿瘤一般特点：少见（较癌发病率），大多见于青少年（占儿童恶性肿瘤的7%，成人占1%）多位于肢体，可

26、有假包膜，质软，灰红，湿润，鱼肉状，多经血道转移（肝、肺）,癌与肉瘤的区别,主要类型,纤维肉瘤 ： 部位： 四肢皮下 镜下： 异型的纤维瘤 临床与预后：复发，转移,恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma） 部位：四肢，腹膜后 镜下：纤维细胞、组织细胞,纤维母细胞,车辐状 . 临床与预后:男性，5070岁,脂肪肉瘤 （liposarcoma） 部位：大腿，腹膜后 镜下：脂母细胞 临床与预后 :40岁,横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma） 多形性:成人多见 腺泡性: 20岁以下 胚胎性: 10岁以下 葡萄状: 阴道、鼻腔、鼻窦等处,平滑肌肉瘤 （

27、leiomyosarcoma）: 部位：胃肠，子宫 血管肉瘤（hemangiosarcoma） 部位：皮肤，头面部 骨肉瘤部位：长骨干骺端,三 神经外胚叶肿瘤,1 视网膜母细胞瘤 部位：眼部肿块， 镜下： 菊形团 临床与预后：遗传 ，3岁以下多见，预后差,2 色素痣 （pigmented nervus） 皮内痣，交界痣，混合痣 3 黑色素瘤 （melanoma） 部位：足部，外阴，肛门30岁 凡是黑痣色素加深，体积增大，生长加快，破溃是恶变的象征,四 多种组织构成的肿瘤,1 畸胎瘤（teratoma）：来源于有多分化潜能的生殖细胞肿瘤，往往含有3个胚层分化的多种组织成分，排列结构错乱。多位于中

28、线、性腺。 良（囊性）性 卵巢多见 恶（实性/半实性）性睾丸多见 2 Wilms瘤（ Wilms tumor） 5岁以下 肾小球、小管样 3 癌肉瘤（carcinosarcoma） 癌+肉瘤,第八节肿瘤的病因学与发病学,肿瘤从本质上来说是基因病。 各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或（和）序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害是肿瘤发生的中心环节。 DNA的损害可激活原癌基因或（和）使抑制基因失活，引起凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而导致表达水平的异常，使靶细胞发生转化。,原癌基因的突变是显性的，而肿瘤抑制基因和DNA修复基因的突变是隐性的（二次突变）。凋亡调节基因的改变可以是

29、隐性的或者显性的。 被转化的细胞可先呈多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得侵袭和转移的能力，形成恶性肿瘤。,获得性（环境性）DNA损伤因素： 化学 电离辐射 病毒,DNA修复成功,遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因,活化促进生长的癌基因,改变凋亡调节基因,细胞生长失控,细胞凋亡减少,正常细胞,DNA损伤,DNA修复失败,体细胞基因组突变,灭活肿瘤抑制基因,克隆性扩增,肿瘤的演进,恶性肿瘤,侵袭和转移,血管形成,免疫逃逸,附加突变,一.肿瘤发生的分子生物学基础

30、（一）.癌基因,1 原癌基因、癌基因及其产物 现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因（proro-oncogene）和原癌基因具有转化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片段称为病毒癌基因（viral oncogene v-onc）。在正常细胞的DNA中发现的与病毒癌基因几乎相同的DNA序列称为细胞癌基因（cellular oncogene c-onc），如c-ras，c-myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。,对于癌基

31、因的现代认识,恶性肿瘤细胞中能够促进细胞版主生长的基因称为癌基因，癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因。 原癌基因是细胞增生和分化的生理调节基因，其产物通常为生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白和核调节蛋白。癌基因则具有异常的促进细胞增生的能力。,对于癌基因的现代认识,癌基因编码的蛋白称为癌蛋白，癌蛋白可持续地转化靶细胞，并且使得靶细胞的生长变得不再需要生长因子或者其他刺激信号。 因此，癌基因可以理解为由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因。,(1)生长因子和生长因子受体 由损伤等刺激细胞分泌的一类蛋白质，可与相应的靶细胞膜上的生长因子受体结合，产生相应的生理功能，如血管内皮细胞和成纤

32、维细胞增生。 二者在正常的细胞更新、炎症和修复中均起重要作用。 许多肿瘤中，癌细胞可分泌生长因子通过自身的生长因子受体结合来自我促进细胞的生长（自分泌）,SIS原癌基因编码的血小板衍生生长因子（PDGF）在脑的星形细胞瘤和骨肉瘤中常常过度表达并且有PDGF受体的表达。 研究表明在多数情况下，生长因子及其受体的基因并未发生突变，而是由于RAS原癌基因的突变造成它们的过度表达，如在星形细胞瘤RAS原癌基因突变导致转化生长因子（TGF- ）、EGF及其受体过度表达。,(2)信号转导蛋白 是一类异质性的定位于细胞膜内侧的膜结合蛋白，其作用是在细胞通过生长因子和生长因子受体结合，接收到细胞外的生长信号后

33、，通过第二信使系统将其转导到细胞核内，产生相应的生理功能。 某些癌基因也具有类似信号转导蛋白的功能。其中最著名的是三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白（G蛋白）RAS家族。,RAS蛋白在促进细胞进入有丝分裂上起着重要作用。在正常细胞生长因子与其受体结合后，RAS蛋白从非活化的与GDP结合的状态转变为活化的与GTP结合状态，从而在RAF1蛋白的协助下，活化MAP激酶通路，引起特定的核转录因子活化，使细胞进入周期。然后，活化的RAS蛋白与GTP酶活化蛋白结合，后者可促使RAS蛋白的GTP酶活性增加1000倍，以使活化的与GTP结合RAS蛋白尽快失活，变为非活化的与GDP结合的RAS蛋白，防止细胞增殖过度。

34、,RAS家族基因的点突变是人类肿瘤中最常见的显性癌基因异常，在所有人类肿瘤中约15%-25%有RAS家族基因的突变，尤其是胰腺癌和结肠癌。 RAS癌蛋白与GTP结合活化后，虽然与GAP结合，但其GTP酶活性失去，不能水解GTP为GDP，使得细胞持续地处于病理性增殖状态，引起细胞的转化。,(3)核调节蛋白 是一类将信号转导通路活化的信号带入核内，并与DNA的某些部位特异结合，启动DNA转录和细胞进入周期的蛋白质。 如转录活化蛋白MYC，是位于细胞核内的信号转导蛋白的下游调节者。MYC原癌基因属于立即早期反应基因，在静止期细胞接受分裂刺激后，MYC mRNA短暂升高后下降。MYC迅速进入核内，与另

35、外的蛋白形成二聚体与靶基因的DNA序列结合，并具有潜在转录活化者作用。,在肿瘤中，MYC基因常常呈现持续表达或过度表达，可导致靶基因的持续转录。如在Burkitt淋巴瘤，由于8号染色体和14号染色体长臂的易位，使得位于8号染色体的C-MYC基因和位于14号染色体的IgH（免疫球蛋白重链）基因靠近，由于IgH基因在B细胞是一个极其活跃的基因，可引起CMYC基因的过度表达。 NMYC癌基因的扩增见于神经母细胞瘤。,由于周期素和周期素依赖激酶在正常细胞周期调节中起重要作用，这些调节蛋白的异常可造成细胞增殖。 例如在一种特殊的淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，由于11号染色体和14号染色体的易位，使cyclin

36、D1基因与免疫球蛋白重链基因融合，造成周期素D1蛋白过度表达。 CDK4基因的扩增见于某些肉瘤和胶质母细胞瘤。,2原癌基因的激活: 激活的两种方式 突变，产生具有异常功能的癌蛋白；过度表达，产生过量的结构正常的生长促进蛋白，细胞生长刺激信号的过度或持续出现 ，使细胞发生转化. 引起原癌基因突变的DNA结构改变有点突变；染色体易位；基因扩增,(二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）,肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。,(二）肿瘤抑制基因,1. Rb基因 定位于染色体13q14。Rb的两个等位基因必须都发生突变

37、或缺失才能生肿瘤，因此它又称为隐性癌基因。,编码一种核磷蛋白(pRb)，在调节细胞周期中起重要作用。它在细胞核中以活化的脱磷酸化或失活的磷酸化形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从G1期进入S期有抑制作用。 如由于点突变或13q14的缺失使Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。,2. p53 基因 定位于染色17p13.1。编码的正常p53蛋白（野生型）存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的p53蛋白又被称为“分子警察”,正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖p53的CDK抑制物p21和DNA修复基因(growth arrest and DNA

38、damage 45,GADD45)上调性转录，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复。 而在p53基因缺失或发生突变的细胞，DNA损伤后不能通过p53的介导进入G1停滞和DNA修复，因此遗传信息受损的细胞可以进入增殖，最终可以发展成恶性肿瘤。尤其在结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变多见。,正常P53和突变P53基因的作用示意图,总之，P53将DNA损害的修复、细胞周期停滞和细胞凋亡联接在一起。当细胞DNA损伤时，P53活化，引起细胞周期G1停滞和诱导DNA修复基因表达，进行修复。不能修复时则使受损细胞进入凋亡。 而当P53基因纯合缺失时，DNA损害不能得到修复，具有DNA突变的细胞可以进入细

39、胞周期而增殖，最终形成恶性肿瘤。 将正常P53基因导入具有P53基因突变的肿瘤细胞中，可能使肿瘤治疗取得突破。,（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因,近年发现调节细胞进入凋亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。 bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白可促进凋亡。正常情况下二者在细胞内保持平衡。,许多致癌物，如电离辐射。化学物质等引起的DNA损害如果超过细胞能够耐受的范围，受损细胞会以凋亡的形式死亡；如果引起轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可及时的修复。 在一些有遗传性DNA修复调节基因突变或缺陷的人中，肿瘤的发病率极高。例如患遗传性非息肉性结、直肠癌综合征的病人。

40、,（四）端粒和肿瘤,细胞的复制次数是有一种位于染色体末端的叫做端粒的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，端粒可以称为细胞的生命计时器。 生殖细胞有端粒酶，可使缩短的端粒得以恢复，因此具有十分强大的自我复制能力。体细胞中不含有端粒酶，只能复制大约50-70次。肿瘤细胞能够几乎无限制地复制，肯定存在某种不会使其端粒缩短的机制。绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。,因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的途径。,（五）肿瘤相关基因失调的方式,点突变如RAS基因、P53基因点突变 染色体改变恶性肿瘤细胞出现

41、核型异常并不少见，但是非随机性的染色体异常主要发现于淋巴瘤和白血病等造血系统肿瘤。 染色体重排 基因扩增 肿瘤细胞的分子表达谱 基因芯片,（六）多部癌变的分子基础,恶性肿瘤的发生是一个长期、多因子形成的分阶段的过程，,正常粘膜,增生,早期腺瘤,中期腺瘤,晚期腺瘤,癌,转移癌,APC突变,DNA甲基化异常,Ras突变,DCC丢失,P53突变,其他突变,管理者通道,看门人通道,管理者基因的一个等位基因突变（如 hMSH2 ,BRCA-1,BRCA-2),管理者基因另一个等位基因突变,遗传不稳定性,看门人基因中一个等位基因的突变（如APC）,看门人基因另一个等位基因突变,原癌基因和其他肿瘤抑制基因的

42、附加突变,肿瘤形成,二环境致癌因素及致癌机制,（一）化学致癌因素 1.间接作用的化学致癌物 多环芳烃 致癌性特别强的有3，4-苯并芘，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近年来肺癌发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼肉食品也含有多环芳烃，胃癌的发病率较高。,致癌剂,亲电子的中间物,与DNA结合，加合物形成,永久的DNA损害：细胞启动,细胞增殖：分化异常,前肿瘤性克隆,恶性肿瘤,增殖,附加突变,解毒,排出,DNA修复成功,DNA修复失败,正常细胞,细胞凋亡,激发,促进,代谢活化,化学致癌物的原理示意图,1.间接作用的化学致物,芳香胺类与氨基偶氮染料 乙萘

43、胺与印染厂工人和橡胶工人膀胱癌发生率高有密切关系。奶油黄和猩红与肝细胞性肝癌有关。 芳香胺的活化是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。因膀胱葡萄糖苷酸水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。,亚硝胺类 亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成一个有很强反应性的烷化碳离子而致癌。,真菌霉素 黄曲霉素B1的致癌性最强。HBV感染与黄曲霉素B1有协同致肝癌作用。 黄曲霉毒素广泛存在于霉变的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶

44、氧化成为环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。 黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性。,2. 直接作用的化学致癌物,烷化剂与酰化剂 这类抗癌药中的环磷酰胺、氮芥等使用后可在相当长的时间后诱发第二种恶性肿瘤。 某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，发生恶性肿瘤的几率大大高于正常人。,其它直接致癌物 金属元素，如镍、铬，铍等。如炼镍的工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。其原因可能是金属的二价阳离子是亲电子性的，可与细胞大分子，尤其是DNA反应。 例如镍的二价阳离子可使多聚核苷酸解聚；一

45、些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷诱发皮肤癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等。,（二）物理性致癌因素,包括X射线、射线、亚原子颗粒的辐射以及紫外线照射。 长期接触X射线致皮肤癌、急性和慢性粒细胞性白血病等。 辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。紫外线长期过度照射可致鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。,1.DNA致瘤病毒 DNA病毒感染细胞后出现两种后果：如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。,（三）微生物致癌,人类乳头状瘤病毒 与宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌有关 低危险组生殖道乳状状瘤和癌前病变 感染的HPV-6和HPV-1，且病毒的基因组尚未整合到宿主细胞的DNA中，而在宫颈癌， HPV-16或18的DNA已整合到宿主细胞的DNA中。因此，病毒DNA的整合对于肿瘤的发生非常重要。,Epstein-Barr病毒（EB