医学遗传学课件：05 第五章 单基因疾病的遗传

1、第五章 单基因疾病的遗传,第一节 单基因遗传的基本概念和系谱分析 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 第四节 X连锁显性遗传病的遗传 第五节 X连锁隐性遗传病的遗传 第六节 Y连锁隐性遗传病的遗传 第七节 影响单基因遗传病的因素,什么是单基因遗传病,单基因遗传病简称单基因病 ( Monogenic disease; Single Gene Disease ) 指单一基突变引起的疾病。符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。,第一节 几个单基因遗传的基本概念和系谱分析一、基本概念,1、基因座：一条染色体的特定位置。 2、等位基因：在同源染色体的特定基因座上的不

2、同形式的基因，它们影响同一类表型，但产生不同的表型效应。复等位基因：在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上。 3、基因型：一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上的等位基因构成，一个基因座的基因一般成对出现，来自父母，共存于一个细胞。,4、表型：基因型通过环境因素的作用所表达的、能够显示出遗传性状。 5、纯合子：一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型。 6、杂合子：一个基因座上由两个不相同的等位基因组成的基因型。,7、显性：一个等位基因在杂合状况下可以决定性状，则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的形状为显性。（大写英文字母代表显性基因） 8、隐性：一个等位基因在

3、杂合状况下不可以决定性状，则由这一等位基因所决定的形状为隐性。（小写英文字母代表隐性基因）,基因座 等位基因、复等位基因 基因型、表型 纯合子、杂合子 显性、隐性,系谱 ( Pedigree ) ：将患者家族的所有成员及其发病情况按照一定格式排绘制成的图解，就成为系谱。 系谱分析( Pedigree Analysis ) ：通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,二、系谱分析,第二节 常染色体显性遗传病的遗传,什么是常染色体显性遗传,一种遗传性状或者遗传病的有关基因位于常染色体上，其性质是显性，这种遗传方式称为常染色体显性遗传 ( Autosom

4、al Dominant Inheritance；AD) 。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。据估计，此类遗传病或者异常性状已达 3711 种。,一些人类单基因遗传性状,图5-2 一个Huntington舞蹈病系谱,Huntington病（Huntington disease，HD）（MIM 143100） 或称Huntington舞蹈症（Huntington chorea），首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病。,致病基因有显性与隐性之分，其区别在于杂合状态 ( A a

5、)时，是否表现出相应的性状与疾病。若杂合子 ( A a ) 能够表现出与基因A有关的性状活遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。,A A a a A a,1、由正常基因突变而来 2、杂合子即可患病，可通过个体是否发病而知道质病基因传递情况。 3、致病基因在人群中频率低，故而绝大多数患者为杂合子。 4、主要通过病人与正常人之间的婚姻向后代传递疾病。,一、基本遗传方式,1、连续传递 2、致病基因的传递路线 3、所有后代统计1/2的几率（11/21） 4、男女由同等的发病几率,图5-4 一个短指（趾）症家族的系谱,1、患者的双亲中常常有一方是患者。由于治病基因是稀有的，频率约为 0.010.001，所以

6、患者常常为杂合体。 2、患者同胞中约有 患病，而且机会均等。 3、患者子女中约有 的个体将患病，也可以说，每一个子女都有 的发病风险。所以系谱中可以看到几代中连续遗传。 4、双亲无病时，子女一般不患病，只有在突变的情况下才能看到无病子女中有散发的个别病例。,常染色体遗传病的特点,二 、常染色体显性遗传病的不同类型 1、 完全显性遗传,凡是致病基因处于杂合状态 ( A a ) 时，表现出像纯合子一样的显性性状或者遗传病，称为完全显现 ( Complete Dominance ) 。例如短指症 ( Brachydactyly )。,2 、不完全显性遗传,一些单基因性状或疾病，杂合体( Aa ) 的

7、表型介于纯合体显性 ( AA ) 和纯合体隐性 ( aa ) 之间。说明正常的隐形基因对显性性状的表达起一定的抑制作用。这种遗传方式称为不完全显性遗传 ( Incomplete Dominance ) 半显性 (Semi-dominance )。,软骨发育不全症就是一种不完全显性遗传。 杂合体患者 ( Aa ) 在出生时表现出体态异常：四肢粗短、躯干相对较长、垂手不过髋关节；手指短粗，各指平齐；前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前凸；腰椎明显前凸、臀部后凸、下肢常向内湾。上述症状是由于骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响骨的增长所至。 而本病的纯合体患儿 ( AA ) 病情严重，多死于胎儿期或新生儿期。

8、 杂合子患者病情比显性纯合子患者轻。,3 、不规则显性,一般来说带有显性基因的个体理应发病，但是事实上并非完全如此，有些杂合子( Aa )并不发病。这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状，失去显性特点而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性( Irregular dominance )。仍有1/2的几率传递给后代。,外显率：指一定基因型个体形成一定表型百分率，如果外显率是100%，称为完全外显(如软骨发育不全）；低于100%的称为不完全外显。,外显率,遗传背景（ genetic background )：指除某一性状或者疾病的基因以外的个体的全部基因。 修饰基因( Modifi

9、er Gene )：指本身没有表型效应，但是可以对主基因发生影响，使主基因的表型效应完全表现，或者削弱主基因的表型效应，从而出现各种表现度和不完全的外显率。修饰基因有减弱基因和增强基因。,遗传背景与修饰基因,4、共显性遗传,一对等位基因彼此之间没有显隐性的区别，不存在隐性状态，在杂合状态时两个基因都能够表达，分别独立产生基因产物这种遗传方式称为共显性 ( Co-dominance )。ABO血型、人类组织相容性抗原 ( Human leucocyte Antigen,HLA ) 就是这种遗传方式的典型实例。,ABO 血型有三个等位基因 IA、IB、 i ，其中 IA、IB、 是显性基因，二者之

10、间是共显性，i 是隐性基因，定位于9q34。三个复等位基因共有：n ( n+1 ) / 2= 3 ( 3+1 )=6 种基因组合。 IA、IB、 i分别决定红细胞表面的抗原类型。 IAIA A 型； IAi A型； IBIB B型； IBi B型； IAIB AB型； ii O型 。,双亲和子女之间ABO血型的遗传关系,5、延迟显性,有些显性遗传病并非出生后就表现出来，而是到较晚的时期才出现症状，这种情况称为延迟显性 ( Delayed Dominance ) 。慢性进行性舞蹈症( Huntingtons Chorea ) 就是典型的例子。,慢性进行性舞蹈症是常染色体显性遗传病 ，治病基因位于

11、 4p16，杂合子20 岁时发病风险只有 1%， 40 岁时有 38%发病，60 岁时有 94 % 发病。 这里年龄是一个重要的修饰因子。可见本病的杂合子在个体的早期，致病基因并不表达，但是到一定的年龄后，致病基因的作用才表达出来。,第二节 常染色体隐性遗传病的遗传,常染色体隐性遗传 ( Autosomal Recessive Inheritance；AR ) ： 控制遗传性状或者疾病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现出相应的性状和疾病，只有当隐性纯合体才得以表现，称为常染色体隐性遗传。最典型的例子就是白化病。,图5-8 常染色体隐性遗传的典型系谱,A A a a A a

12、,正常人 白化病患者,表型正常的致病基因携带者,A a A a A A A a a a,1 ： 2 ： 1,两个致病基因携带者婚配,从上面结果中我们可以看出一下两个问题： 1. 子代中有 的正常人； 为患者； 的为携带者。 2. 在表型正常的同胞中有 2/3 的为致病基因携带者。,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者 2、患者同胞中约有 患病，而且男女机会均 等 3、本病看不到连续传递 4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,染色体隐性遗传病的特点,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者 ( Obligate Carrier ) 。 2、患者同胞中约有 患病，而且男女机会均 等。在

13、同胞数量小于 4 的家系中，患者比例偏高，这是选样偏倚造成的。 3、患者子女中一般没有患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。 4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高，而且疾病愈是少见这种倾向愈是明显。,近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者,只生一个孩子的情况 当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中（不完全确认）；只有当这个孩子是患者时 才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却 100%

14、的发病。,几个有关常染色体隐显遗传的问题( 1 ) 为什么会出现偏倚？,A 两个孩子都没有病的概率 ：3/4 3/4 = 9/16 （不会就诊） B 第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/4 1/4 = 3/16 C 第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：3/4 1/4 = 3/16 D 两个孩子都患病的概率 ：1/4 1/4 = 1/16 将B、C、D 三项相加得到 7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR 的比例就接近 1/2。,只生两个孩子时有以下几种的情况, 的正常人； 为患者； 的为携带者,不完全确认的校正 ：先证者法,c=a(r-1)/ a(s-1),a ： 表示先证者人数 r ：

15、代表先证者同胞（包括先 证者）受累的人数 s ：代表同胞人数 c ：校正后的实际发病率,a 表示先证者人数 r 代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数 s 代表同胞人数 c 校正后的实际发病率,c=a(r-1)/ a(s-1),s,r,a,a(r-1),a(s-1),11112223334,11111121122,11111111111,00000010011,00001112223,总计 23,14,11,3,12,简单发病率统计：14/23 c=3/12=1/4，符合AR病的复发风险比例,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,非近亲婚配 致病基因的频率非常低 ，约为 0.01 0.0

16、01 ，群体中携带者的频率为仅为 0.02 0.002，即 1/50 1/500。,AA Aa aa p2 2pq q2 ( p + q )2=1 ( p + q ) = 1 p2 + 2pq + q2 = 1,假定致病基因的概率是 0.01，即 q = 0.01 则 p = 10.01 = 0.99 2pq = 2 0.01 0.99 0.02 = 1 / 50 即群体中携带者的频率为 1 / 50 随即婚配的发病风险是： 1 / 50 1 / 50 1 / 4 =10000,因为兄妹之（一级亲属）间有 1/2 的基因相同；表兄妹（二级亲属）之间有 1/8 的基因相同。那么： 兄妹结婚：1/

17、50 1/2 1/4 = 1/400 表兄妹结婚：1/50 1/8 1/4 = 1/1600 * 与非近亲结婚相比大 6.25 倍,近亲结婚,当致病基因的频率为 0.001 时则有： 非近亲结婚： 1 / 500 1 / 500 1 / 4 = 1000000 近亲结婚：1 / 500 1 / 8 1 / 4 = 16000 后者比前者大62.5倍。随着致病基因的频率的降低近亲结婚的危害越大。,亲缘系数：指不同个体的亲缘关系。 一级亲属：父母、子女、同胞。亲缘系数1/2。 二级亲属：父母的父母、子女的子女、父母的同胞、同胞的子女等。亲缘系数1/4。 三级亲属：与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘

18、系数1/8。,第四节 X连锁显性遗传病的遗传,一种性状或者疾病的有关基因位于X染色体上，这些基因的性质是显性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为 X 连锁显性遗传 ( X- Linked Dominant Inheritance ，XD )。,图5-9 低磷酸盐血症性佝偻病系谱,女性： XAXA XAXa XaXa 患者 患者 正常 男性： XaY XAY 正常 患者,正常女性 男性患者 XaXa XAY XAXa XaY 女性患者 正常男性 1 ： 1,抗维生素D佝偻病男性患者与正常女性婚配图解,女性 患者 正常男性 XAXa XaY XAXa XaXa XAY XaY 女性患者

19、正常女性 男性患者 正常男性 1 ： 1 ： 1 ： 1,抗维生素D佝偻病女性患者与正常男性婚配图解,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。 2、患者的双亲中，有一方也是该病的患者。 3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。 4、系谱中可以看到连续遗传。,X-连锁显性遗传病的特点,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。 2、患者的双亲中，有一方也是该病的患者。 3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。 4、系谱中可以看到连续遗传。,第五节 X 连锁隐性遗传病的遗传,一种性状或者疾病的有关基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传

20、递，其遗传方式称为 X 连锁隐性遗传(X-Linked Recessive Inheritance ，XR)。,图5-12 英国的维多利亚女王血友病A家系谱,女性： XAXA XAXa XaXa 正常 携带者 患者 男性： XAY XaY 正常 患者,半合子 ( Hemizygote ) ：在 X-连锁隐性遗传中 ，由于男性只有一条 X 染色体，Y 染色体上缺少同源节段，所以只要X染色体上有一个致病的隐性基因（XaY）就导致疾病的发生，这样男性中X染色体上的基因只有成对等位基因中基因的一个，故称为半合子。,正常女性 男性色盲 XBXB XbY XBXb XBY 女性携带者 正常男性 1 ： 1

21、,男性红绿色盲与正常女性婚配图解,女性携带者 正常男性 XBXb XBY XBXB XBXb XbY XBY 1 ： 1 ：1 : 1,正常女性携带者与正常男性婚配图解,女性携带者 男性患者 XBXb XbY XBXb XbXb XbY XBY 1 ： 1 ：1 : 1,女性携带者与男性红绿色盲婚配图解,1、人群中男性患者多于女性患者在一个罕见的XR家系中只有男性患者。 2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。患儿的致病基因可以从母亲传来，也可以由于配子发生突变所致。 3、在家族性的病例中，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险，其他亲属不会发病。,X-连锁隐性遗传病的特点:

22、,1、人群中男性患者多于女性患者在一个罕见的XR家系中只有男性患者。 2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。患儿的致病基因可以从母亲传来，也可以由于配子发生突变所致。 3、在家族性的病例中，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险，其他亲属不会发病。,第六节 Y连锁遗传病的遗传,如果致病基因位于Y染色体上，并伴随 Y 染色体而遗传，所以只有男性才出现症状。这类致病基因只能由父亲传给儿子，再有儿子传给孙子，而女性不可能得到Y染色体，不会出现相应的症状一疾病，这种遗传发式称为有 Y连锁遗传 ( Y-linked Inheritance ) 。 由于这些基因控制的性状，只能在雄性个

23、体中表现，这种遗传发生有称为限雄遗传 ( Holandric Inheritance )。,图5-15 外耳道多毛症的系谱,回顾：,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1 2,I II III,红绿色盲是常见的典型的 X-连锁隐性遗传病：,1、人群中男性患者多于女性患者。 2、男性患者的致病基因来自携带者母亲。 3、系谱中出现女性传递、男性发病的交叉遗传现象。 4、女性患者的父亲一定是患者。,X-连锁隐性遗传病的特点:,X-连锁显性遗传病的特点:,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。 2、患者的双亲中，有一方也是

24、该病的患者。 3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。 4、系谱中可以看到连续遗传。,常染色体显性遗传病的特点,1、患者的双亲中常常有一方是患者。由于治病基因是稀有的，频率约为 0.010.001，所以患者常常为杂合体。 2、患者同胞中约有 患病，而且机会均等。 3、 患者子女中约有 的个体将患病，也可以说，每一个子女都有 的发病风险。所以系谱中可以看到几代中连续遗传。 4、 双亲无病时，子女一般不患病，只有在突变的情况下才能看到无病子女中有散发的个别病例。,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者 。 2、患者同胞中约有 患病，而且男女机会均等。 3、患者子女中一般没有患儿，所以本病看

25、不到连续传递，往往是散发的。 4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高，而且疾病愈是少见这种倾向愈是明显。,常染色体隐性遗传病的特点,第七节 影响单基因遗传病分析的几个因素,表现度 基因的多效性 遗传的异质性 从性遗传和限性遗传 早现 拟表型 X染色体失活 同一基因可产生显性或隐性突变 遗传印记,是指在环境因素和遗传背景影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生差异。 如多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。 如I型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不一样。0,一、表现度,具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差别。,（AD病）,指一

26、个基因可有多种生物学效应。 1、初级效应：基因通过转录和翻译过程指导一条多肽链的合成。 2、次级效应：由多肽链所构成的蛋白质或酶类所参与或控制的各种生理过程。 如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,二、基因的多效性,肝脏损害，智力低下,改变晶状体渗透压等,表形相似但基因型不同的现象 第一类 基因座型异质性：指发生在不同基因 座上突变所造成表型效应相同或相似。如：先天性聋哑（大多为AR）。 第二类 等位基因异质性是同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的，例如，dystrophin基因的不同改变，既可能

27、引起症状严重的Duchenne肌营养不良 。,三、遗传的异质性,思考：是不是所有的聋哑夫妇所生孩子均为聋哑患者呢？,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。,不同基因座上的突变所造成表型效应相同或相似,1、二者表现型都与性别有关 2、二者遗传方式却截然不同 3、前者基因位于常染色体上， 后者基因位于性染色体上。 4、从性遗传在表型上受性别的影响而显现出男女性分布比例或表现程度上的差异,如：遗传性早秃,四、从性遗传与性连锁遗传,遗传性早秃 ( Hereditary alopecia )是一个典型的从性遗

28、传的例子。 遗传性早秃为常染色体显性遗传，男性多于女性，女性仅仅表现为头发稀疏，极少为全秃表型上受性别的影响。,男性 女性 BB 早秃 早秃 Bb 早秃 头发稀疏 bb 正常 正常,1、致病基因位于常染色体上。 2、其性质可以是显性，也可以是隐性。 3、由于性别限制，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。 4、但是这些基因都可以传给后代。,限性遗传 ( Sex-limited Inheritance ),如：女性：子宫阴道积水，男性：的前列腺癌等,子宫阴道积水属于常染色体隐性遗传， 女性在纯合子表现出症状， 而男性即使是隐性纯合子也不会表现出症状， 但是男性的基因仍然传给后代。,疾病在世

29、代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象如：Huntington 舞蹈病、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调等。,五、遗传早现,一例 Huntington 舞蹈病家系,六、拟表型,由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型（phenocopy），或表型模拟。 例如常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物（链霉素）引起的聋哑，都有相同的聋哑表型。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。拟表型是由于环境因素的影响所致，并非生殖细胞中基因本身的改变引起，因此这种聋哑并不遗传给后代。,七、 X染色体失活,Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎发育早期就有一条随机失活，即为X染色体失活（X-chromosome inactivation，lyonization），因此女性体细胞的两条X染色体只有一条在遗传上是有活性的。平均说来，女性一半细胞表现父源染色体，另一半细胞表现母源染色体。,一女性为X连锁杂合子，预期半数体细胞中是带有突变基因的X染色体失活，细胞是正常的；另外半数体细胞是带有正常基因的X染色体失活