从发病机制看PD治疗.pptx

1、从发病机制看PD的治疗,内 容,PD的病因和发病机制,Schapira A H V , et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:14721478,MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因,PD的病理改变,病理改变多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成,生化改变,PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺量显著降低，乙酰胆碱功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状,内 容,引发的思考-更有效的PD治疗药物,兼 顾,兼

2、顾症状及神经保护治疗，更有效延缓PD进展,Alan A Boulton et al. Mechanisms of Ageing and Development. 111 (1999) 201209,权威指南：PD治疗推荐,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42): 352-355,内 容,抗胆碱能药 DR激动剂,金刚烷胺 MAO-B抑制剂,复方左旋多巴 COMT抑制剂,多巴胺代谢及药物治疗,血脑屏障,Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35,PD口服治疗药物一览,P

3、D口服治疗药物一览,14,Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110,包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。,临床具有保护性疗效的药物,司来吉兰多重机制保护神经细胞,Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Olanow CW. Mov Disord. 2007;22(Suppl 17):S335-42. .Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8. Kontkanen O, et al.

4、Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. Mller T, et al. Neurol Res. 2008;30(4):417-9.,咪多吡同时干预除炎症外其他四个因素，多重机制保护神经细胞,K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158,司来吉兰的抗氧化作用,25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2 mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和SOD2活性的影响。,纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著,*P0.05,*P0.05,Kalman M,et al. Ne

5、uro Toxicology 2004；25：233-242,凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰,低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用,A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响,Mol/L,司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,A30P(140M) 37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司来吉兰（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天,司来吉兰降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中脑

6、神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，加（右侧）或不加（左侧）200 M司来吉兰,绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司来吉兰显著增加神经突长度,E14 Wister 小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经突总长度和平均长度的影响,Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2.,司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度,*P0.01,$P0.05 vs.对照；#P0.01vs.BDNF,神经突总长度/ （对照组的百分

7、比，%）,神经突平均长度/ （对照组的百分比，%）,司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性,司来吉兰预先给药： 保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性； 保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性； 保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性； 保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。,Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9.,标出英文缩写的意思,司来吉兰神经保护文献汇总,Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22,雄性Swi

8、ss小鼠，20-25g，分别予以： 赋形剂（图A，对照组) 东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图B，疾病组） Sel (0.49mg/kg) p.o. +东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图C，sel组） 连续9天。,司来吉兰减少神经细胞变性,组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组， 司来吉兰组接近正常对照组,诊断后即用，延迟左旋多巴治疗,咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）,Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5,随机、双盲、安慰剂对照研究,入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪

9、多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积不加药的比率。,诊断后即用 ，左旋多巴剂用量显著减少,随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选52例PD患者，随机给予咪多吡10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴。,Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8,早加用咪多吡 ，H-Y分级进展更慢,开放性、对照研究 入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来

10、吉兰和延迟用药组间疗效的差异。,Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.,用药超3年，显著降低H17(3):194-7.,多巴胺受体激动剂,动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用: 通过PI3-K/AKT通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性2,1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.,29,CALM-PD 研究,多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole, 0.5 mg tid（N=15

11、1)和Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。,Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.,UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole,生活质量评分,UPDRS评分,Pramipexole L-Dopa,2,1,0,-1,自基线的平均变化,10,26,52,78,102,周,P=0.006,30,Parkinson Study Group.JAMA

12、 2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD 研究-运动并发症,L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组,发生首次运动并发症的患者比例（%）,发生“开-关”现象的患者比例（%）,发生运动障碍的患者比例（%）,HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001,HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01,HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.001,31,L-dopa治疗组临床症状改善效果更好； 运动并发症受体激动剂比L-dopa低； DAT结果变化比L-dopa小。 无空白对照组，很难确认是L-dopa的毒性作用还是Pra

13、mipexole的保护作用？,Parkinson Study Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD 研究,32,Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.,L-dopa转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基,L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa,ELLDOPA STUDY-UPDRS,随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。,33,Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508,左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间,34,使用L-dopa，DAT结合减少，并且有一定的剂量效应。 L-dopa是否干扰DAT的结合，具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定。,Fahn S, et al. N Engl J Med