药理课件06-07 拟胆碱药

1、第六章胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）激动M、N受体。选择性差，不稳定。1、心血管系统（1）血管扩张作用：小剂量iv，血管扩张，血 压下降，反射性心率加快。血管内皮细胞M3受体激动NO释放平滑肌松弛 交感神经末梢释放NA减少（2）心脏：M受体激动-抑制：抑制窦房结自动除极，减慢心率； 延长房室结和普肯耶纤维不应期，减慢传导；缩短心 房不应期和动作电位时程；抑制心肌收缩力。N1受体激动-兴奋：较大剂量时出现心肌收缩加强， 血管收缩，血压升高。2、胃肠道：平滑肌收缩加强，胃肠蠕动增加，腺体分泌增加。恶心，嗳气，呕吐，腹痛，排便。3、泌：泌平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩4

2、、其他：腺体分泌增加，支气管平滑肌收缩，瞳孔缩小，骨骼肌收缩等。毛果芸香碱(pilocarpine)药理作用：选择性激动M受体， 1.眼：缩瞳以眼和腺体最明显瞳孔括约肌（Ach）瞳孔开大肌（NA）降低眼内压：促房水循环调节痉挛：视近物清楚 2.腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显瞳孔括约肌瞳孔开大肌环状辐射状M受体a1受体房水出路临床应用：1. 抢救抗胆碱药阿托品中毒2. 局部治疗青光眼，作用迅速适用于闭角型青光眼（前房角狭窄） 开角型青光眼局部治疗虹膜炎：与扩瞳药交替应用第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶药第1节胆碱酯酶真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶胆碱能神经末梢神经胶质细胞突触间隙神经元红细胞 血浆

3、肝、肾、肠对Ach特异性高对Ach特异性低 可水解琥珀胆碱新斯的明抑制胆碱酯酶的过程有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程第2节抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶, 使ACh增多, 产生M样作用和N样作用： 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、中枢、腺体等等。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明、毒扁豆碱、多奈哌齐等。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类一、易逆性胆碱酯酶抑制剂1. 眼：缩瞳，调节痉挛，眼内压下降。毒扁豆碱，地美溴铵。青光眼。2. 平滑肌：食道，胃肠道，细支气管，输尿管等。兴奋收缩。新斯的明引起食道、胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩。手术后的腹气胀和尿潴留。3.神经肌接头：骨骼肌兴奋收缩。新斯的明， 吡斯的

4、明，安贝氯铵，加兰他敏。p 抑制AchEp 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体p 促进运动神经末梢释放Ach。重症肌无力、非去极化型肌松药过量。4. 腺体：分泌增加。泪腺，汗腺，唾液腺， 支气管腺体，胃腺等。新斯的明引起胃酸分泌增加。5. 心血管：心率减慢，传导减慢。心输出量， 血压。延髓血管运动中枢。新斯的明用于阵发性室上性心动过速。6. 中枢作用：改善记忆；中枢兴奋。阿尔兹海默病他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等。新斯的明（neostigmine）肌无力症, 筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化/兴奋胃肠道和膀胱平滑肌, 术后腹气胀和尿潴留/心率减慢, 传导减慢,用于阵发性室上性心动过速。

5、过量致胆碱能兴奋：恶心、呕吐、腹痛；肌肉颤动“胆碱能危象”（肌无力危象与胆碱能危象的鉴别： 依酚氯铵） 禁忌：机械性肠梗阻、阻塞等。H3C+H3CNOH3COCN(CH3)2毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢选择性作用差,毒性大主要用于青光眼毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起头痛。毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h毒扁豆碱5min起效,维持24-36h2. 毒扁豆碱水溶液不稳定, 见光易氧化成红色,使 疗效减弱, 刺激性增大3. 机制不同地美溴

6、铵-开角型青光眼瞳孔缩小15min-60min;1周眼内压下降24h;9天他克林、多奈哌齐阿尔茨海默病他克林:肝毒性,丙氨酸转氨酶升高多奈哌齐:胆碱能兴奋(恶心,呕吐,腹泻/ 中枢兴奋)二、难逆性胆碱酯酶抑制剂1995年3月20日，日本东京地铁沙林5500人，死亡12人。中毒有机磷酸酯类HXX：烷氧基、 烷硫基或卤素等Y：O 或 S R，R：烷基YPROOR工业：增塑剂农业：敌百虫、乐果、马拉军事：沙林、梭曼、塔朋、敌敌畏、对和内吸磷医药：异氟磷、乙（缩瞳药）；敌百虫有机磷中毒误服误食n 农药使用不当n 慢性:农药厂工人n 化学消化道/呼吸道/皮肤中毒机制胆碱酯酶磷酰化,体内乙酰胆碱堆积,产生

7、M和N受体过度兴奋。中毒表现1. M受体过度兴奋：眼、呼吸、消化道、腺体、心率、血压。2. N过度兴奋：骨骼肌/腺体分泌但瞳孔缩小不明显、血压3. 中枢症状：兴奋、惊厥、昏迷、生命中枢抑制。急性中毒 轻度中毒: M受体过度兴奋表现 中度中度: N和M受体过度兴奋表现 重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状慢性中毒神经衰弱，多汗，腹胀肌束颤动，瞳孔缩小急性中毒的治疗n 清除毒物n 阿托品+酶阿托品药M样症状CHE酶药胆碱酯酶剂(碘) 解磷定 稳定性差,释放碘 溶解度低 刺激性大,不良反应多 只能静注 疗效差异大:对内吸磷，马氯磷定 溶液稳定 溶解度大 无刺激性,不良反应少 肌注或静注拉和对中毒疗效好；敌百虫,敌敌畏稍差;乐果则无效机制 可恢复胆碱酯酶活性 直接与体内游离的有机磷酸酯结合. 生成无毒的磷酰化解磷定排出体外疗效恢复酶的活性迅速解除骨骼肌震颤症状对体内已积聚的ACh所产生的M样症状无对抗作用用药原则n 联合用药：瞳孔:小-大对氧磷对小鼠的致体死温量:冷：-暖碘解磷定（2-4倍）；阿托品（2倍）；合用 （12脉8倍搏:）弱-强