第十九章镇痛药胡国新2012

1、第十九章镇痛药温州医学院药理学教研室胡国新氯丙嗪药理作用和机制：三个受体；三个系统；四条通路临床应用：三个应用不良反应：一般；锥体外系低血压五氟利多(长效）；舒必利（对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻）氯氮平：阻断D2受体以及5-HT2A受体，几无锥体外系反应，亦不致内 分泌紊乱。但可致粒细胞减少。利培酮：阻断D2受体以及5-HT2A受体，锥体外系反应轻，不拮抗胆碱受体。碳酸锂：只抗躁狂，降NA，与氯丙嗪合用，钠盐可以加速其消除米帕明（丙米嗪，三环类）：抑制突触前膜对NA及（或）5-HT的再摄 取， M受体阻断作用和对心血管作用副作用。氟西汀（百忧解，选择性5-HT再摄取抑制药）第一节疼痛

2、定义概述是一种因组织损伤或潜在的损伤而产生的痛苦感觉，伴有不愉快情绪或心血管和呼吸方面的变化。疼痛分类疼痛发生的原因不同，分躯体痛、内脏痛、神经性痛急性痛（锐痛）和慢性痛（钝痛）疼痛原因谷氨酸（快递质）P物质（慢递质）(NMDA、AMPA受体)阿片及其阿片生物碱阿片是科植物未成熟蒴果；可待因和干燥物，含碱。有20多种生物碱。如阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱-纯品。战争镇痛药定义：主要作用于中枢神经系统、选择性地消除或缓解痛觉的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响。镇痛药分类 阿片受

3、体激动药 阿片受体部分激动药 其他镇痛药解热镇痛药；解痉部;对某些特殊疼痛状态有效的药物 ( 如卡马西平治疗三叉神经痛等）第二节阿片受体和内源性阿片肽样研究史围灰质1973年，国外提出体内有阿片受体。同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。1975年陆续在人和动物体内找到了内源性样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有样镇痛作用， 物质的发现且可被拮抗药所阻断，这些内源性为的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。第二节阿片受体和内源性阿片肽阿片受体（配体)：肽)、del

4、ta(亮氨酸脑啡肽)、mu(内kappa(强啡肽)、sigma型激动时效应(人无此型）镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔缩小缩小散大-胃肠活动减少减少-平滑肌痉挛+-行为、精神活动欣快+欣快+烦躁不安+烦躁不安+镇静+镇静+镇静+致幻身体依赖性+-内啡肽+亮氨酸脑啡肽+甲硫氨酸脑啡肽+强啡肽+完全激动药+可待因+哌替啶+埃托啡+芬太尼+部分/混合激动药喷他佐辛P+布托洛啡P+丁布洛啡P+拮抗药纳洛酮纳曲酮第三节及其相关阿片受体激动药13ADB【构效关系】C保个双键的氢化菲核(环A,B,C,D)；6与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环； 连接环A与环C的氧桥A酚环羟A基上氢的原一子个

5、被酚甲羟基基取与代环，C上则的镇醇痛羟作基用。减弱(如可待因)A与C的羟基的氢被甲基代替成蒂巴因（无镇痛）（修饰）埃托啡；叔胺氮被烯丙基取代，为的拮抗药；氧桥破坏形成阿扑失去镇痛，加强催吐；3，6位羟基改变，易通过血脑屏障【药理作用】1.中枢神经系统镇痛各种疼痛持续性慢性钝痛的效力大；组织炎症，癌症痛大于神经痛。机制：激动特定CNS部位阿片受体镇静消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症。机制中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区伏隔核多巴胺能神经元与阿片受体/肽系统的相互作用【药理作用】1.中枢神经系统抑制呼吸 治疗量即可抑制呼吸降低呼吸中枢对血液CO2

6、张力的敏感性，抑制桥脑内呼吸调整中枢。镇咳缩瞳抑制咳嗽中枢兴奋瞳孔括约肌其他中枢作用兴奋催吐化学感受器引起恶心、呕吐抑制下丘脑的释放激素释放改变体温调定点，体温下降ACTH、LH、FSH【药理作用】2.平滑肌兴奋胃肠平滑肌兴奋胆道奥狄括约肌兴奋膀胱括约肌兴奋支气管平滑肌降低子宫张力止泻致便秘胆绞痛尿潴留哮喘延长分娩【药理作用】3.心血管系统中枢交感张力降低外周小动脉扩张性低血压，抑制呼吸，使体内CO2蓄积脑血管扩张颅内压对缺血性损伤的保护作用（1受体有关的KATP激活）4.抑制免疫系统【作用机制 】痛觉传入神经末梢释放谷氨酸，SP物质中枢内啡肽释放钾外流兴奋阿片受体G蛋白,腺苷酸环化酶，钙离子

7、内流 突触前膜释放递质减少，突触后 膜超级化最终减弱传递镇痛作用。【作用机制 】受体为镇痛作用，密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区，兴奋阿片受体影响DA能神经功能有关。【体内过程】口服易吸收，首关消除明显（生物利用度25%），临常注射给药；约有1/3的与血浆蛋白结合；肝内与经葡萄糖醛酸结合为酸苷经肾排泄-6-单葡萄糖醛酸活性强于-6-单葡萄糖醛【临床应用】1.镇痛用用于创伤，手术，癌症等剧痛，内脏痛与解痉药合2.心源性哮喘扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧

8、化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊【不良反应】1.副反应恶心、呕吐等2.耐受性和依赖性可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成瘾，停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。3.急性中毒 昏迷、呼吸抑制、瞳孔极度缩小-针尖样、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。【禁忌症】支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤、肝功能减退、临产妇、哺乳妇可待因镇痛1/12 镇咳1/4用于严重干咳，中度疼痛哌替啶pethidine（度冷丁 dolantin）C OCH2H3C【作用特点】1.镇痛作用为1/10,持续2-

9、4小时。2.抑制呼吸及成瘾性较轻。3.与一样引起性低血压、颅内压升高弱,不引起便秘。4.对胃肠平滑肌兴奋作用比无止泻不对抗催产素用于分娩止痛哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【体内过程】代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶（中枢兴奋作用）哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【临床应用】镇痛代心源性哮喘代麻醉前给药减少用量人工冬眠疗法 氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【不良反应】副反应毒钠洛酮合用抗惊厥药左旋体较右旋体效力强，为u激动剂镇痛作用强度与持续时间与相当耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗适用于创伤、手术及晚期癌症

10、等所致剧痛，治疗和成瘾二氢埃托啡芬太尼镇痛作用较强100倍，为u激动剂可用于各种剧痛。与氟哌啶或氟哌利多合用安定镇痛作用合用舒芬太尼芬太尼阿芬太尼芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）第四节阿片受体部分激动药和激动拮抗药喷他佐辛（镇痛新）【体内过程】 个体差异大【药理作用】激动，拮抗受体镇痛效力为1/3 成瘾性很小呼吸抑制作用约为1/2激动时效应(人无此型）镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔缩小缩小散大-胃肠活动减少减少-平滑肌痉挛+-行为、精神活动欣快+欣快+烦躁不安+烦躁不安+镇静+镇静+镇静+致幻身体依赖性+-第四节阿片受体部分激动药和激动拮抗药喷他佐辛（镇痛新）【临床应用】 列入非麻

11、醉品各种慢性剧痛【不良反应】产科止痛一般反应呼吸抑制引起焦虑、恶梦、幻觉血压升高、心率增快第四节阿片受体部分激动药和激动拮抗药布托啡诺（酒石酸布托啡诺鼻喷剂） 激动，弱拮抗，镇痛，呼吸抑制为3.57倍，但呼吸抑制不随剂量，用于中度重度疼痛和术前麻醉用药丁丙诺啡（盐酸丁丙诺啡舌下片）激动，拮抗，镇痛为用于脱毒治疗25倍，应用同布托啡诺和纳布啡激动弱，拮抗强，镇痛弱于，应用同布托啡诺，子宫切除手术后镇痛第五节曲马朵（奇曼丁）其他镇痛药1. 可能机制为激动受体和抑制NE和5HT再摄取2. 镇痛作用强度与喷他佐辛相似，镇咳为可待因的1/23. 适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术4. 长期应用也可成癮第五节其他镇痛药强痛定（布桂嗪）1. 镇痛作用强度与喷他佐辛相似2. 偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛3. 有一定成癮性第五节其他镇痛药罗通定（延胡索乙素、颅痛定）1. 镇痛作用