药剂学2016 under crs pt1

1、吴传斌教授中山大学药学院E-mail: chuanbin_Phone #:十九章缓控迟释制剂我国药物制剂产业发展现状低水平重复仿制制剂怎么办？低端制剂产品国际化市场产品创新性新药开发的代价v 平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准。v市场上开发的新药的平均花费是八亿美元。v发现和开发一种新药耗时12-15 年。制剂的创新u由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高，化合物新药开发相对放缓u药物研发进入了制剂创新时代u新型释药系统的研究已成为药物创新的前沿药物释放系统市场其它2%透皮制剂8%植入型10%口服缓控

2、释制剂60%吸入型20%缓控释制剂的研发研究周期较短，成功率较高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传缓控释制剂学习要求掌握缓控释制剂概念掌握缓控释制剂释药原理 熟悉缓控释制剂的设计要求熟悉缓控释制剂体内外评价了解国内缓控释制剂的动态了解新型缓控释制剂技术第一节缓释及控释制剂概述缓释及控释制剂的概念v缓释制剂(Sustained缓慢地非恒速释放Release)：给药频率,患者顺应性通常每24小时用药次数为1-2次的制剂v 控释制剂(Controlled Release)：恒速或接近恒速释放血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围给药频率, 患者顺应性USP24版的缓控释制剂的定义v缓释(

3、sustained release)、控释(controlled release) 长效（prolonged release）视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。v调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。口服缓控释给药系统v缓控释技术的目的:保持长时间的在作用部位较稳定的血药浓度，确保治疗安全，达到节 奏或定时释药，或者是靶向定位药物到

4、特定的胃肠部位。v 研究重点:每日一次的缓控释制剂，复方缓控释制剂，液体缓控释制剂v 慎重考虑:半衰期很短的药物，作用强的药物，抗生素药物，成瘾性药物等制成的缓控释制剂,缓释制剂的血药浓度和时间的关系 最低毒性浓度 治疗范围 最低有效浓度 时间理想血液或组织中药物的持续浓度和时间的关系药物浓度常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线缓控释制剂毒性范围 最低毒性浓度 最低有效浓度 缓控释制剂的优点在作用部位较稳定的血药浓度血药浓度的峰值和谷值差最小, 确保治疗安全避免由于剂量过大和服药频率过高而导致的不良反应减少剂量, 减少药物治疗中的失误减少用药频率, 方便患者服用提高患者顺应性缓

5、控释制剂的缺点剂量调节的灵活性降低给药方案无法灵活调节价格较贵第二节缓释控释制剂的制备和评价缓控释制剂释药原理与方法缓控释制剂的基本分类1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）贮库型、膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲式和自调式等）缓控释制剂的类型微丸，胶囊剂，骨架片，包衣小丸, 包衣骨架片，薄膜包衣药物树脂控释制剂，微孔膜包衣控释制剂，胃内滞留漂浮型控释片，滲透泵控释片，定位控释制剂，控释液体制剂，控释干混悬剂口服缓释膜剂等。，缓控释制剂的常用辅料v阻滞剂(Retardant)：是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。如动物脂肪，蜂蜡，巴西棕榈蜡，单硬脂酸

6、甘油脂等v骨架材料（skeletal material): 是用于载体骨架的材料v包衣材料（Coating material）：是能成膜的高分子材料，对于药物的释放起膜控作用v增稠剂（Thickening agents）：是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液的粘度随浓度而增大缓控释制剂释药原理溶出原理: 药物的释放受溶出速度的限制1扩散原理: 药物先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液2溶蚀与扩散, 溶出结合3渗透压原理4离子交换作用5不同的缓控释制剂具有不同释药原理不溶性骨架型缓控释片v以不溶于水的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂。v常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素(EC) 、聚

7、乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer) 等制备工艺：材料粉末与药物混合后直接压片溶蚀性骨架缓控释片由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程，呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有巴西棕榈蜡(carnaubawax)、硬脂醇、硬脂酸、甘油三酯等制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与十六醇在60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。亲水性凝胶骨架缓控释片 其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程 药物的水溶性不同，其释放机制也不同：对难溶

8、性药物则以骨架溶蚀为主对于水溶性药物，主要以药物的扩散为主 很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料, 如HPMC骨架片的缓释机理：溶蚀 骨架片 药物 高聚物骨架释药技术是通过单一或混合型亲水高分子来控制骨架药片的溶蚀以达到控释药物的效果薄膜包衣型缓控释制剂v通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂（包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类制剂在释药机理上属于扩散控制v常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等；随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材料及品种不断增多，如聚丙烯酸树脂水分散体、EC水分散体（Surlease和Aquacoat两种商品）、醋酸纤维 素胶乳等。包衣微丸 包衣微丸包

9、衣材料可以是水溶性的, pH 依赖性或不依赖性，也可以是水不溶性的，取决于化合物的个体需要。药物缓释的机理: 溶出 无药颗粒 包含药物 非缓释成份 胶囊 片剂蜡或聚合体包衣药物缓释的机理: 扩散膜药库药库膜小孔由高分子膜上可溶性的部分产生不溶性高分子膜扩散释溶性高分子膜扩散释药包衣片释药机理: 扩散 包衣片或包衣微丸 液体通过小孔进入 药物核心释放速率控制膜药物通过扩散或溶蚀释放渗透泵释药系统以膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释药为基本特征的一种新型释药系统物恒定的零级释药速率释药原理:利用渗透压在可控制的速度内释放药，使得释放时间超过24小时 目前控释效果最为理想的控释制剂药物缓释的机理:

10、 渗透渗透泵控释片内的渗透压一般比释药环境的渗透压高56倍 渗透释药小孔半透膜厚度10100m释药孔径4001000m 半透膜 基本的渗透泵界面图高渗透核心中含有药物常见的渗透泵释药系统u双层片心是由含有药物和赋形剂的药物层和由含有能增大渗透压的活性物质的推动层组成u在水性环境中, 如胃肠道中, 水通过膜渗透进入药片心, 导致药物的混悬和推动层的膨胀u膨胀引起的推力将混悬的药物从小孔中释放出来渗透泵释药系统 半透膜激光钻出释药小孔聚合体吸水后借助渗透压的推动隔膜药芯 增大的渗透压推动层渗透泵片释药机理渗透泵释药系统优点Release Rates are Independent ofAgent

11、PropertiesCan Deliver MacromoleculesRelease Rates are not Dependent onEnvironmental Conditions渗透泵释药系统的缺点 Subject to dose dumping if membrane breakse.g. someone chews it Slightly more expensive to formulate than coating tablets Possible hole plugging利用渗透泵OROS技术的产品产品相关描述Appress LP (Prazosin)一天一次, 法国出售

12、, 治疗高血压Cardura XL(Doxazosin mesylate)德国出售，治疗高血压Concerta (Methylphenidate HCl) CII一天一次，治疗6岁以上注意力不能集中和多动症儿童。Covera-HS (Verapamil)一天一次，治疗高血压和心绞痛Ditropan XL(oxybutynin chloride)一天一次，治疗尿频，尿急DynaCir CR (Isradipine)一天一次，治疗高血压Efidac 24 (Chlorpheniramine)OTC释放时间达24 小时，治疗过敏症和鼻塞离子交换作用 离子交换树脂控释制剂是将可解离的药物与树脂结合得到

13、药物-树脂复合物（还需包衣），该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来，去发挥疗效。树脂+药物-X-树脂+X-+ 药物-+树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+X-和Y+为消化道中的离子,树脂中扩散出来交换后,游离的药物从离子交换技术的应用 只有解离型的药物才适用于制成药树脂 剂量大的药物不适用于制成药树脂 成熟的上市产品的是美国Pennwalt公司的Pennkinetic系统。以Amberlite GC120型树脂为载体的氢溴酸美沙芬控释混悬剂（商品名为Delsym）和以Amberlite IRP69型树脂为载体的双氢可待因控释混悬剂（商品名为Histions）。缓控释制剂的设计缓控释制

14、剂的设计要求v 设计总体要求：生物利用度应是普通制剂的80-120%。峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂若药物吸收在胃或小肠，可设计成每12小时一次若药物吸收在结肠或大肠，可设计成每24小时一次半衰期较短，治疗指数窄的药物，可设计成每12小时一次半衰期较长，治疗指数宽的药物，可设计成每24小时一次药物的选择（1）半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂（2）剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂（3）抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂影响制剂设计的药物理化性质（一）溶解度

15、：（一般应0.01mg/ml），溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）。缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响。若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）。影响制剂设计的药物理化性质（二）粒度（难溶性药物）：药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。粒径与其比表面积的关系：S=W/D6/d其中：W、D分别为药物质量、密度，d为粒径剂量：一般最大剂量为产生安全问题0.5-1.0g，剂量太大可能影响制剂设计的药物理化性质（三） pKa、解离度：弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收 （油/水）分配系数1（较佳）药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和），但 水溶性小（胃肠液中浓度低）；脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用度低； 稳定性：注意胃肠道破坏影响制剂设计的生物因素 生物半衰期（评估消除速度）t1/224h药物一般不宜（一般口服24h） 吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决） 代谢胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量）影响制剂设计的生理因素（一）许多生理因素对缓控