503ppt503课503ppt第十一课

1、PCOS代谢异常的治疗二甲双胍足够了吗？杭州华东制药有限公司1PCOS与代谢异常目录CONTENTS2治疗PCOS代谢异常，二甲双胍足够了吗？2卡双平PCOS与代谢异常01卵巢综合征 polycystic ovary syndrome（PCOS）以高雄激素、卵巢功能紊乱及卵巢为特征的综合征，育龄妇女常见内分泌代谢疾病，发病率为5-10%。 诊断标准：目前较广泛应用的是鹿特丹标准。PCOS 病因尚不明确、复杂，表现为高度的异质性。 PCOS占无性不孕症患者的30-60%，甚至有研究报告高达75%。 PCOS者，强调IR，尤其是高雄血症者。4PCOS病因和临床特征 50-60%的PCOS患者存在胰

2、岛素抵抗。而胰岛素抵抗/高胰岛素血症及高雄激素血症是PCOS最重要的两大病理核心，它们之间互相影响，互为因果。多毛/ 痤疮互为因果高血脂代谢综合征高雄激素血症高胰岛素血症障碍e妇科生殖疾病高血压碍高血糖月经紊乱相互促进5IR引起的代谢异常对PCOS患者妊娠结局的影响增加新生儿不良结局的风险增加妊娠合并症的风险u 糖耐量异常（导致妊娠糖尿病）u 高血压（导致胎盘早剥、先兆子痫、早产）u 肥胖（导致上述并发症）增加胎儿生长受限的风险增加新生儿ICU住院率风险围产期死亡率uuuu 继发于促u 流产、早产/IVF治疗的多胎妊娠、异位妊娠Jarrett.B.Y, et al. Reproduction,

3、 2016Hirschberg. A.L.Womens Health(Lord).2009.5(5):p.529-40Niu.Z.et al. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(11):p.E2269-76.6胰岛素抵抗IR常用评估方法 最准确 仅适用于小样本研究 适用于流调高胰岛素正糖钳夹实验HOMA-IR指数临床评分法OGTT/IRT 临床常用指标 最简易7临床建议方法OGTT/IRT（五点法） 2018 PCOS指南共识推荐利用OGTT/IRT试验评估胰岛素抵抗。空腹基础胰岛素正常值:520U/ml，非糖尿病患者一般空腹胰岛素水平不超过15U/ml餐后峰值

4、胰岛素餐后正常人血清胰岛素峰值约为空腹时的5-10倍1,2，峰值一般出现在餐后30-60分钟，3小时后接近空腹值。1 陈家伦 2011版临床内分泌学P929卵巢综合征诊治内分泌专家共识J.内分泌代谢杂志, 2018, 34(1):1-728一般在上午7-9时进行，禁食10小时后，试验前休息半小时，抽空腹血后，将溶于250-350毫升水中的75 克葡萄糖液在5分钟内饮完。然后在30、60、120、180分钟分别测血糖和胰岛素水平。PCOS患者代谢异常常见，且并发症风险增加需要重视代谢异常卡双平代谢异常的PCOS患者，二甲双胍足够了吗？02治疗代谢异常的PCOS患者，二甲双胍足够了吗？ 一项纳入1

5、23例PCOS患者的研究中，二甲双胍治疗3个月后，有54.3%的患者对二甲双胍治疗无反应，加用吡格列酮后，82.6%的患者有反应。Hwang KR,et.al. Clin Exp Reprod Med. 2013 Jun;40(2):100-5.54.3%的PCOS患者二甲双胍治疗无效123例PCOS患者 二甲双胍1,500 mg 或 1,700 mg/d x 3月有反应57 无反应48例 (45.7%)例 (54.3%)23例 加用吡格列酮评估指标：15 -45mg /3 - 6月恢复规则月经或，比较胰岛素增敏剂有和无反应者激素和代谢指标无反应有反应4例 (17.4%)19 例 (82.6%

6、)2018年中国PCOS指南与专家共识：推荐二甲双胍联合吡格列酮治疗改善PCOS患者代谢异常药物治疗二甲双胍改善肝脏及外周组织的胰岛素抵抗,抑制肝脏糖异生和糖原分解,增加外周组织对葡萄糖的利用,改善高胰岛素血症。2018卵巢综合征诊治内分泌专家共识噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）提高靶组织对胰岛素作用的敏感性, 减少肝脏糖原输出,改善糖脂代谢,并有减轻炎症状态等作用,小样本研究提示其能2018卵巢综合征中国诊治指南改善高雄激素血症和。 吡格列酮和二甲双胍对代谢异常的PCOS患者均有改善作用，且两药联合具有协同治疗效果。12吡格列酮+二甲双胍协同改善胰岛素抵抗二甲双胍、吡格列酮可以共同改善胰岛素抵抗

7、，且两者改善胰岛素抵抗的效果 1+12一组纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双胍、吡格列酮+二甲双胍，三组治疗15月后测定胰岛素敏感性结果显示，吡格列酮组葡萄糖输注速率提高约27%，二甲双胍组葡萄糖输注速率提高约20%，而两者联用后葡萄糖输注速率提高53%13G. Derosa et al. Metabolism Clinical and Experimental 2009 Aug;58(8):1059-66使用二甲双胍治疗无效的PCOS患者加用吡格列酮，激素水平显著改善 研究纳入39名PCOS肥胖患者，用二甲双胍（2.55g/天）治疗12个月，13名患者治疗不佳，加用吡

8、格列酮（45mg/天）后，各项激素指标显著改善。治疗后血清LH、T、Fins较治疗前均显著下降，84.2% 者相继律性月经。恢复规单用二甲双胍治疗不佳者，加用吡格列酮后，胰岛素，血糖，HOMA-IR、DHEAS、HDL和SHBG均有改善。二甲双胍+吡格列酮是一种比较安全、有效的治疗PCOS的方法。14Glueck CJ,et al. Hum Reprod. 2003;18(8):1618-25.相比于使用二甲双胍治疗吡格列酮可以有效诱导障碍的PCOS患者， 一项纳入70例PCOS患者的研究中，比较二甲双胍和吡格列酮对PCOS患者方面的优势。结果显示：吡格列酮更有助于PCOS妇女恢复。实验分组：

9、A组：二甲双胍（1500mg/天）B组：吡格列酮（15mg BID）考察时间：3个月考察指标：是否双向基础体温+经超声检查的直径16mm的卵泡+月经周期后段的孕酮14 nmol/l15Iram Chaudhry et.al P J M H S Vol. 10, NO. 2, APR JUN 2016二甲双胍+吡格列酮较单用二甲双胍治疗PCOS使PCOS患者全面获益Glueck CJ,et al. Hum R1e6prod. 2003;18(8):1618-25.16加用吡格列酮治疗，有效IR，改善空腹血糖、降低雄激素水平、 升高SHBG；多毛症、月经周期及受孕率均有改善孕妇用药安全性妊娠周期的

10、致畸敏感性受精3周8周受精2周受精9周足月药物不太可能引起明显的先天畸形器官形成期（致畸高度敏感时期）“全”或“无”时期17吡格列酮/二甲双胍药物代谢动力学在体内一周内可基本清除 吡格列酮和二甲双胍都属于半衰期较短的药物，常规剂量下（15mg/500mg）的药物可以很快代谢。服用吡格列酮后，经过约1周时间后，药物及其代谢物（吡格列酮3天,总吡格列酮7天）即可在体内完全消除。18吡格列酮二甲双胍片药品说明书药物动力学吡格列酮（总吡格列酮）盐酸二甲双胍T1/2(h)37（1624）6.2(17.6)Tmax (h)22.5代谢部位胆汁，粪便排出肾脏恒定消除的药物给药后，经5个半衰期，药物从体内消除

11、95%以上， 即可认为基本消除。生物药剂与药代动力学吡格列酮动物实验安全性数据未见致畸在孕鼠/兔器官发生期，535倍人体最大剂量（45mg）未见致畸性在孕兔器官发生期，40倍人体每日最大剂量（45mg)，未见致畸性FDA 2017-12-21最新更新版说明书PMDA 2017年6月最新版（第13版）说明书19吡格列酮在孕妇妊娠用药中的安全性 服用吡格列酮治疗PCOS患者，有病例表明：患者服药怀孕4周后停药，受孕后胎儿未见畸形。孕早期（first trimester）停药。 7人平均11.1周受孕：3人获得健康活产，1人仍在 怀孕，3人在孕6或8周自然流产，胎儿并未见畸形。Hirotaka Ot

12、a.et.al.Fertility and Sterility_x0004_ Vol. 90, No. 3, September 200820合理用药规避风险伴有胰岛素抵抗的PCOS患者无卡双平1 片 bid 3 - 6月复诊，根据情况调整方案有无生育要求有卡双平1 片 bid 3 - 6月后复诊月经周期的第1天停药，进行备孕备注：其它用药方案依据临床医师评估而定无有卡双平1 片 bid 3 - 6月复诊，根据情况调整方案症状是否显著改善21安全性小结1. 在动物试验、少量人体研究中未见吡格列酮致畸报道；2. PCOS内分泌专家共识建议使用吡格列酮期间避孕即可1；3. 吡格列酮在体内一周内完全代谢消除，通过指导合理规范使用卡双平， 可以规避风险。-7卵巢综合征诊治内分泌