第七版-药剂学-固体制剂

1、.,第十一章 固体制剂-1 solid preparations 散剂、颗粒剂、 片剂、片剂的包衣,.,知识目标： 掌握散剂、颗粒剂、片剂的概念、组成、特点和制备工艺流程； 熟悉固体剂型的制备工艺和体内吸收路径；各剂型的分类、单元操作（包括粉碎、筛分、混合、制粒等）的基本概念、原理及质量检查；包衣的目的、种类及包衣的方法； 了解各剂型制备生产中应用的机械设备。,.,能力目标： 能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分析、解决制备过程中可能出现的问题； 能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪等设备； 具有分析典型处方的能力。,.,概 述,solid preparations： 散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸

2、剂、膜剂,稳定性好，生产成本相对低； 制备过程具有相同的单元； 大多为胃肠道给药，具有溶出、吸收过程。,.,药物,粉碎,过筛,混合,造粒,压片,颗粒剂,散剂,片剂,胶囊剂,固体剂型的制备工艺流程图,.,固体制剂的体内吸收途径,口服给药,崩解,溶解,快,.,noyes-whitney方程,dc/dt = ks (cs-c) k=d/v,k- 溶出速度常数 s-溶出界面积 d-药物的扩散系数 cs-药物的溶解度 -扩散边界层厚 c-溶液主体中药物的浓度 v-溶出介质的量,.,改善药物溶出速度的措施：,粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。,粉碎，崩解

3、,s,加强搅拌,k,提高温度，改变晶 型，制成固体分散物,cs,.,固体制剂的单元操作,目的,粉碎后药物的细度用粉碎度表示,增加药物的有效面积来提高生物利用度； 提高固体药物的分散程度； 改善不同药物粉末混合的均匀性； 利于从天然药物中提取有效成分。,1. 粉碎 crushing,一、粉碎与筛分,.,机械能 表面能 常用的外加力有： 冲击力(impact) 压缩力(compress) 剪切力(cutting) 弯曲力(bending) 研磨力(rubbing),2. 粉碎机制,.,rittinger学说（1867年） kick学说（1885年） bond学说（1952年） 功指数（work i

4、ndex） 将无穷大的粒子 （d1=）粉碎成d2=100m时所需的能量。,3. 粉碎的能量消耗,.,研钵,类型 适用对象 研磨方法,用于小剂量药物的粉碎或实验室小规模散剂的制备。,杵棒从乳钵中心为起点，按螺旋方式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外向内反转至中心，如此反复。,4. 粉碎设备,.,球磨机（ball mill）,.,球磨机（转速示意图）(动画),.,冲击式粉碎机（impact crusher）,.,冲击式粉碎机,.,锤击式粉碎机,.,流能磨（fluid-energy mills, 气流粉碎机 jet mill）,轮胎形流能磨（动画）,.,各种粉碎机的性能比较,.,借助网孔大小将不同粒度

5、的物料按粒度大小进行分离的操作。,5. 筛分 sieving,粒径均匀一致的粉末 提高混合的均匀性 除去药材的杂质,.,药筛的种类,编织筛 冲眼筛,药筛的标准 中国国家标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（m）； 工业用筛常用“目”表示，是一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少。,6. 筛分设备,.,中国药典2005版标准筛规格,.,中国药典2010年版规定粉末等级标准,.,筛分装置：靠震动将细粉流过筛孔。 振荡筛分仪 旋振筛,.,混合 mixing,把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。,使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的

6、均匀分布。,混合度（degree of mixing）物料混合均匀程度的指标。 大小介于01之间。,二、混合与捏合,.,混合机理,.,.,.,.,.,捏合 kneading,在固体粉末中加入少量液体（或粘合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”。,使粉末具有粘性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保证均匀的混合的状态； 粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性。,手握成团，轻压即散。,.,将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。,改善粉末的流动性； 防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； 调整堆密度，改善溶解

7、性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递等。,三、制粒,.,湿法制粒技术（wet granulation）,原、辅料的处理 粉碎 细度：通过80100目筛 （尤其是毒性药物、有色药物） 过筛,制颗粒 制软材：原、辅料混合润湿剂/粘合剂混匀 “握之成团，触之即散” 制湿颗粒：软材筛网 小量生产：手工 大量生产：颗粒机制粒,.,生产中湿法制粒的设备：,挤压制粒方法与设备,.,.,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒子为柱状，粒度分布较窄； 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应需要； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产； 制

8、备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,.,转动制粒方法与设备,粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸。,.,高速搅拌制粒方法与设备,颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力决定； 应用范围广泛； 在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。,.,流化床制粒方法与设备,当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。,.,特点： 在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩

9、成形性好。,动画流化床制粒示意图,.,复合型制粒方法与设备,.,将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成颗粒的方法。 压片法（tableting method） 滚压法（roller compaction method）,干法制粒技术（dry granulation）,.,喷雾制粒方法与设备,其他制粒法,.,液相中晶析制粒法,使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。,乳化溶剂扩散法 湿式球晶制粒法,.,思考题,固体制剂的共性是什么？ 简述提高固体制剂中药物的溶出速度可以采取的措施。 简述制粒的目的。,.,四、固体的干燥,利用热能使物料中的湿分(

10、水分或其它溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，从而获得干燥产品的操作。,1、干燥原理 pwp，进行干燥； pw=p，干燥即行停止； pwp，吸湿。 pw为湿物料表面的水蒸气分压；p为空气中水蒸气分压； tw为物料表面温度； 为物料表面气膜的厚度。,.,空气的常用性质：,当空气湿度达饱和时， t=tw； 当空气湿度未饱和时， ttw； 空气的湿度越小，t和tw的差值越大。,(1)干球温度与湿球温度,干球温度(dry bulb temperature) t 湿球温度(wet bulb temperature) tw,.,(2)湿度和相对湿度,空气湿度(humidity, h)单位质量干空气

11、带有的水蒸气的质量（kg水蒸气/kg干空气）。 h=0.622p/(p-p) p湿空气的总压，pa； p水蒸气分压； 0.622水分子量18与空气分子量29之比。,.,平衡水分(equilibrium water)在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分。 自由水分(free water)物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分。,物料中水分的性质:,(1)平衡水分与自由水分,.,结合水分 (bound water)以物理化学方式结合的水分，数字上等于rh=100%时物料的平衡水分。 非结合水分 (nonbound water)以机械方

12、式结合的水分。,(2)结合水分与非结合水分,.,干燥设备,厢式干燥器 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。 厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。 但劳动强度大，热量消耗量大。,.,流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；适宜于热敏性物料。 但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料。,.,喷雾干燥器 喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿球温度，一般50左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。,.,红外干燥器 利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。

13、优点：受热均匀、干燥快、质量好； 缺点：电能消耗大。,.,微波干燥器 使用的频率为915mhz和2450mhz。 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；操作控制灵活、方便； 缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响。,.,powders药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。,散 剂,粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； 贮存、运输、携带比较方便； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。,.,分类,药典一部分为：内服和外用散剂 药典二部分为：口服散剂和局部用散剂。,.,一、散剂制备,.,中国药典2010年

14、版规定粉末等级标准,粉碎,.,混合的影响因素：,物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度） 设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等） 操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等）,离析(segregation)使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。,混合,.,均匀混合的措施：,组分的比例 组分的密度 组分的粘附性与带电性 含液体或结晶水的药物 形成低共熔混合物的组分,等量递加混合法 （配研法）,倍散,将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。,.,分剂量,均匀度 粒度 干燥失重 2.0

15、 水分 9.0。 装量差异 单剂量、一日剂量包装的 装量 多剂量包装的 微生物限度 无菌,二、散剂的质量检查,.,吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。,临界相对湿度（critical relative humidity, crh）是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。,水溶性药物混合,非水溶性药物混合,.,实例分析,1:100硫酸阿托品散 处方 硫酸阿托品 1.0g 胭脂红乳糖（1%） 0.5g 乳糖 加至100g,分析： 处方中各成分的作用？ 写出操作步骤。,.,各成分的作用 操作步骤,先研磨乳糖使乳钵内壁

16、饱和后倾出，将硫酸阿托品与胭脂红乳糖至乳钵中研合均匀，再按等量递加法逐渐加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得。,硫酸阿托品 毒性主药 胭脂红乳糖 着色剂 乳糖 稀释剂，制成倍散,.,颗粒剂,granules药物与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，供口服用。其中粒径范围在105500m的颗粒剂又称细粒剂。,西药颗粒剂示意图,中药颗粒剂示意图,掌握颗粒剂的概念；制备的工艺流程、具体操作步骤。 熟悉颗粒剂的特点、质量检查。 了解颗粒剂的分类。,.,可溶性颗粒 肠溶颗粒 混悬性颗粒 缓释颗粒 泡腾性颗粒 控释颗粒,分类,飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较小； 服用方便；

17、必要时可进行包衣； 多种成分混合时制成颗粒，可防止发生离析现象。,特点,.,一、颗粒剂的制备,手握成团，轻压即散。,.,二、质量检查,外观 粒度 干燥失重 水分（中药颗粒剂） 溶化性 装量差异 微生物限度,不能通过一号筛+能通过五号筛的总和供试品量的15%,减失重量供试品量的2.0%,色泽一致、颗粒均匀，无结块、无软化,6.0%,.,溶化性 可溶性颗粒,10g供试品,200ml热水,搅拌5min,全部溶化 或轻微混浊,.,溶化性 泡腾颗粒,1袋单剂量颗粒,200ml,15-25,5min,全部分散或溶解,6袋分别置烧杯中 5min内6袋应完全分散或溶解于水中,.,二、质量检查,外观 粒度 干燥

18、失重 水分（中药颗粒剂） 溶化性 装量差异 微生物限度,不能通过一号筛+能通过五号筛的总和供试品量的15%,减失重量供试品量的2.0%,色泽一致、颗粒均匀，无结块、无软化,6.0%,.,处方 维生素c 1.0g 糊精 10.0g 糖粉 9.0g 酒石酸 0.1g 50%乙醇（体积分数） 适量 制成 10包,维生素c颗粒剂的制备,实例分析,.,实验操作,【课堂活动】 维生素c 颗粒剂的制备,干燥,.,片 剂,tablets药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。,【课堂讨论】 想一想，片剂的优点和缺点？,掌握片剂的概念；片剂辅料的分类和作用；片剂的制备方法；制备中可能发生的问题及原因分析；片剂的

19、质量检查。 熟悉片剂的特点、分类；常用片剂辅料；片重的计算；片剂压缩特性的评价方法、压缩成形性的影响因素。 了解压片机的结构；片剂的包装。,.,不同片型的片剂,.,一、片剂的分类,口腔用,口服用,皮下给药,外用,.,二、片剂的常用辅料,药物 + 辅料 片剂,组成,excipients or adjuvants片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂。,.,常用的填充剂： 淀粉（starch） 糖粉（sucrose） 糊精（dextrin） 乳糖（lactose） 预胶化淀粉（pregelatinized starch） 微晶纤维素（microcrystalline cellulose） 甘露醇

20、（mannitol） 无机盐类,1. 填充剂（fillers, 稀释剂, diluents） 作用：增加片剂重量和体积 应用：药物剂量过小（100mg）,.,润湿剂（moistening agent）本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。 常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水。 粘合剂（adhesives）本身有粘性，使无粘性的物料聚集成粒。,2. 润湿剂与黏合剂,.,3. 崩解剂（disintegrants）促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒的辅料。,崩解剂的加入方法 内加法：制粒时加入 外加法：压片时加入 内外加法：,崩解剂的作用机制 毛细管作用 膨胀作用 润湿热 产气作用,.,常用崩解剂 干淀粉 羧甲

21、基淀粉钠（cms-na） 交联羧甲基纤维素钠 （ccna） 交联聚维酮（pvpp） 低取代羟丙基纤维素 （l-hpc） 泡腾崩解剂,.,4. 润滑剂（lubricants）,助流剂（glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； 抗粘剂（antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质； 润滑剂（lubricants）（狭义）是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。,减少重量差异,保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。,保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。,常用的润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠。,.,三、

22、片剂的制备方法与分类,.,湿法制粒压片法,适合于对湿热稳定的药物,.,干法制粒压片法,药物对湿、热不稳定 有吸湿性 采用直接压片法流动性差,压片法 滚压法,.,粉末直接压片法,适合于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性。,.,半干式颗粒压片法,适合于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。,.,四、压片,1. 片重的计算,.,乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品片重差异限度为5%，计算片重范围。,=,0.1,48.5 %,（95%105%）,0.200.22g,片重=,课堂活动,.,单冲压片机 ： 组

23、成 a 冲模：模圈、上冲、下冲 b 施料装置：饲料器、加料斗 c 调节器：片重调节器、出片调节器、 压力调节器 压片机组装（动画） 压片机的使用：加料 加压 出片 （动画）,2. 压片机,.,.,.,.,上冲,下冲,片剂,物料,a,b,c,f,e,d,单冲压片机的压片过程示意图,加料斗,.,图 单冲压片机的压片过程,.,旋转式压片机 主要工作部件 不同型号： 工作原理 动画 旋转压片机的优点,按冲数分：17、19、27、33、55、75冲,按流程分,单流程 双流程,.,.,3. 片剂特性的评价方法, 硬度与抗张强度ts hardness片剂的径向破碎力(kn) 。 在一定压力下压制的片剂，其硬

24、度越大压缩成形性越好。 tensile strength，ts单位面积的破碎力(kpa或mpa)。 ts=2f/(dl) f将片剂径向破碎所需的力，kn；d片剂的直径，m；l 片剂的厚度，m。,., 脆碎度(breakage，bk) 反映片剂的抗磨损和震动的能力。 方法：20片除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm转动4min，取出片剂称重，按下式计算bk： bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重100% 通常以脆碎度1%为合格。,.,弹性复原率(elastic recovery，er) 片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 er =(v- v

25、0)/v0 = (h-h0)/h0 v、h分别表示膨胀后片剂的体积和高度； v0、 h0分别表示最大压力下(膨胀前)片剂的体积和高度。 一般片剂的弹性复原率在210%。,.,4. 片剂成形的影响因素,物料的压缩成形性 药物的熔点及结晶形态 粘合剂和润滑剂 水分 压力,.,5. 片剂制备中可能发生的问题及原因分析,裂片 调整压力；选用适宜的辅料及制粒方法。 松片 添加粘合剂；调整压力 黏冲 重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头。 崩解迟缓 选用适当、适量的粘合剂、润滑剂、崩解剂；减小压力。,.,片重差异过大 重制颗粒；及时疏通加料斗、施粉器；清洗调换冲模。 溶出超限 选用适宜崩解剂；减小压力，增加药物溶解度。 药物含量均匀度不合格 混合均匀；适宜干燥方法。,.,外观性状 硬度和