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文档简介

1、胰岛素和抗糖尿病药Insulin & Antidiabetic Drugs,本章内容,1、糖尿病(Diabetes Mellitus) 2、胰岛素(Insulin) 3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类(Sulfonylureas) 3-2 双胍类(Biguanides) 3-3 -葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones),Diabetes Mellitus,糖尿病(diabetes mellitus):由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起

2、的代谢性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状:多尿、多饮、多食及体重减轻。,Overview,morbidity: 40 years old2.53 1994 2564 years old2.51 1996 2075 years old3.21 199713,500,000 people (all over the word) Prediction:202530,000,000 people,Diabetes Mellitus,1999年,WHO提出的新分型标准: 临床阶段分型: 正常血糖、正常糖耐量阶段 高血糖阶段糖耐量减退(IGT)及(或)糖耐量异常(IFG);糖尿病。,糖尿病症

3、状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/L(200mg/dl) 或空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/L(126mg/dl) 或OGTT试验中,2小时PG水平11.1mmol/L(200mg/dl),Diabetes Mellitus,1、如糖耐量2小时血糖140-200 mg/dl(7.8-11.1 mmol/l)之间,为糖耐量低减;如空腹血糖110-126mg/dl(6.1-7.0 mmol/l)为空腹血糖受损,均不诊断为糖尿病。2、若餐后血糖140mg/dl(7.8 mmol/l)及空腹血糖100mg/dl(5.6mmol/l)可以排除糖尿病。,Diabetes Mellit

4、us,以病因为依据:(四型) Type 1 diabetes mellitus 由于细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏. (1)自身免疫性(免疫介导糖尿病) (2) 特发性糖尿病(原因未明确) Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗,Diabetes Mellitus,Diabetes Mellitus,Type 3 diabetes mellitus 1、胰岛细胞功能基因异常 2、胰岛素作用基因异常 3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5、内分泌疾病 6、感染 7、非常见型免疫介导性

5、糖尿病 8、其他伴有糖尿病的遗传综合征,Diabetes Mellitus,Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史,妊娠时发现或者发生的糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者,称为糖尿病合并妊娠。,Diabetes Mellitus,Diabetes Mellitus,【临床表现】 1、代谢紊乱综合症:胰岛素高血糖多饮,多食,多尿, 体重减轻; 2、急性并发症:高渗性非酮症糖尿病昏迷,酮症酸中毒;,Diabetes Mellitus,【临床表现】 3、慢性并发症: (1)糖尿病肾病 (2)糖尿病视网膜病变 (3)糖尿病性心脏病变 (4)糖尿病性脑血管病变 (5)糖尿病神

6、经病变 (6)眼的其他病变 (7)糖尿病足,Diabetes Mellitus,Diabetes Mellitus,【实验室检查】 1、尿 肾糖阈:血糖 160180mg/ml 2、血糖:判断糖尿病病情和疗效的主要指标 3、口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 4、糖化血红蛋白A1(GHbA1) 反映取血前812周的平均血糖状况,Diabetes Mellitus,【实验室检查】 5、自身免疫反应的标志性抗体 1)胰岛细胞抗体(ICA); 2)胰岛素自身抗体(IAA); 3)谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab) 6、血浆胰岛素和C肽测定 血浆胰岛素:细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆C肽测定:不受外源

7、胰岛素影响,能较准确反映胰岛细胞功能。,糖尿病的诊断步骤,OGTT口服葡萄糖耐量试验 NGT糖耐量正常 IGT糖耐量减低,治疗糖尿病药物的分类,胰岛素 口服降糖药 : 磺酰脲类:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲, 格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪; 双胍类:苯乙福明,二甲双胍; -葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 胰岛素增敏剂:罗格列酮,Insulin,胰岛 A细胞分泌:胰高血糖素 B细胞分泌:胰岛素 D细胞分泌:生长抑素 相互产生旁分泌调节。 Insulin: A链:21aa残基 B链:30aa残基 二硫键 相连。,分泌及调节,A,D,-,-,+,+,-,B,胰岛素,生长抑素,胰高血糖素,Insulin

8、,1、分泌: 血糖浓度 2、调节 -化学调节 -激素调节 -神经调节 3、消除 60% -肝脏 40% -肾 -Insulin-treated 60% -肾 40% -肝脏,葡萄糖 进入胞内 G-6-P ATP 细胞膜去极化 insulin 释放,GLUT-2,葡糖激酶,三羧酸循环,精氨酸、赖氨酸、适当浓度的游离脂肪酸促进分泌,胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素、皮质醇、甲状腺激素、胰高血糖素 生长抑素,迷走神经通过M2受体 交感神经通过2受体,Insulin,来源:猪 牛 人 人工合成,异性蛋白,抗原性高,DNA重组技术,解决抗原性,易体内产生抗体,抑制体内细胞产生内源性胰岛素,Insulin溶解

9、度高,吸收快,但作用不持久。加入碱性蛋白(如精蛋白)和锌,使其等电点接近体液PH,降低其溶解度并使之稳定,可延缓吸收。,Insulin制剂,Storage of Insulin,Before useStore in fridge In-use vialsStore in fridge (3 months) Out of fridge at max 25 C (4-6 weeks) In-use pensOut of fridge at max 25 C (4 weeks),Insulin,【生理及药理作用】 1.代谢作用 糖代谢:促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧 酵解、糖原合成, 抑制糖原分解、

10、异生血糖; 脂肪代谢:促合成、抑分解游离脂肪酸,酮体;,Insulin,【生理及药理作用】 1.代谢作用 蛋白质代谢:促氨基酸转运、蛋白质合成,抑制蛋白质分解; 促K+内流,提高细胞内K+浓度。,Insulin,【生理及药理作用】 2.促生长作用: 与其促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关。还可调节某些基因的表达,并可促进细胞的生长和分化。 生长激素和性激素对蛋白质合成的促进作用只有在insulin存在的的情况下才能表现。 对胎儿生长,组织修复或再生尤为重要。,Insulin,【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体:两个a亚单位 膜外 含Insulin结合部位 两个亚单位 跨膜蛋白

11、有TPK活性 与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。,Insulin,【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 型; 饮食及口服药物不能控制的型(重症), 酮症酸中毒时; 合并感染、应激时(发热、甲亢、消耗性疾 病、妊娠、分娩、手术、创伤); 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2.细胞内缺K+:(GIP) 防治心梗时心律失常。,(GIP-葡萄糖,胰岛素和氯化钾三者合用),Insulin,【不良反应】 1.血糖过低 严重可致低血糖昏迷,处置不当可致死。 警惕“无警觉性低血糖昏迷” 2.反应性高血糖 3.过敏 一般轻微、短暂,偶致过敏性休克。 4.胰岛素耐受(抵抗性) 急性:多见于应激时,抗

12、胰岛素物质增加。 慢性:体内生成胰岛素抗体。 5.脂肪萎缩(注射部位,女男)。应用高纯度反应。,速效制剂:饥饿感、出汗、心跳加快、震颤等交感神经兴奋症状 中长效制剂:头痛、精神和情绪改变等中枢神经功能障碍。-静注50%葡糖溶液50ml,Insulin,【药物相互作用】 增强其作用:保泰松,乙醇(抑制糖异生); 拮抗其作用: 噻嗪类、速尿(抑制胰岛素分泌); 糖皮质激素,肾上腺素,受体激动药(升高血糖)。,Insulin,Syringe 皮下注射 Portable Pen Injector Insulin Pumps Inhaled Insulin,Insulin Delivery,Insuli

13、n devices (pens) Durable (replace insulin cartridge) Disposable (no need to replace cartridge) Insulin vials and syringes,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,磺酰脲类: 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D-860, 甲糖宁) 氯磺丙脲(chlorpropamide) 格列本脲(glibenclamide,优降糖) 格列喹酮(gliqridone,糖适平) 格列齐特(gliclazide,达美康) 格列吡嗪(glioizide,

14、美吡达),Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【药理作用与机制】 .降血糖:对功能尚存者促B细胞释放Insulin;增强其作用(降低代谢);久用促生长抑素释放,使胰高血糖素。 .抗利尿:氯磺丙脲有此作用,可用于尿崩症。 .影响凝血功能:格列齐特,格列波脲:降低血小板粘附力;刺激纤溶酶原的合成,降低微血管对血管活性胺类的敏感性预防、减少并发症。,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【体内过程】 口服吸收好,2-6h达峰浓度,血浆蛋白结合率高,格列美脲达99.5%,肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外,消除快。 氯磺丙脲大部

15、分原形肾排。易蓄积。,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【临床应用】 1.糖尿病:胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 每日需要40UInsulin的病人无效 发生继发性失效时可加双胍类或糖苷 抑制剂联合治疗,但大多数最终需要insulin治疗 2.尿崩症(氯磺丙脲)。,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【不良反应】 胃肠、肝损伤(氯磺丙脲更易发生),应定期查肝功。 低血糖,老年、肝肾功能不良者易发生。 少数:过敏、共济失调、白细胞减少,血小板减少等。 长效制剂突发性严重低血糖死亡,不可逆脑损伤,需反复注射G

16、S解救。,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【相互作用】 蛋白结合率高,故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,双胍类: 二甲双胍(甲福明、降糖片) 丁双胍(丁福明); 苯乙双胍(苯乙福明、降糖灵)有些国停用。,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【药理作用】 仅降糖尿病患者血糖,对正常人无影响。 .促组织摄取葡萄糖;.增加无

17、氧酵解; .减少肠道GS吸收; .减少肝内糖异生; .增强胰岛素作用; .拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【临床应用】 用于轻、中度II型糖尿病,特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人 增强疗效,减少胰岛素用量。,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【不良反应】 一般:口臭,胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收巨幼红细胞贫血。 严重:乳酸性酸中毒,酮尿。 禁用于:肝、肾功能不良,慢性心、肺功能不全,

18、重度贫血,尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用(每日不超过75mg)。,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosidase inhibitors,阿卡波糖(acarbose拜糖平),伏格列波糖(voglibose) 【药理作用】 在小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢 延缓葡萄糖吸收血糖。 【临床应用】 轻,中度型病人,单用餐后血糖值,波动。 用胰岛素,磺酰脲治疗效果不佳时,可加用本药。,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosidase inhibitors,【不良反应】 产气腹胀,嗳气,排气增加。 慎用或禁用于:溃疡病,肠道炎症,孕妇,乳妇。 本身不宜低血糖,但与其他降糖药合用协同降糖低血糖。,需补葡萄糖。(补充饼干难以迅速奏效),Oral Hypoglycemic Drugs -thiazolidinediones,胰岛素增敏剂:一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮(englitazone)、 环格列酮(ciglitazone),Oral Hyp

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