药理学 第17章 镇痛药.ppt

1、,第十六章 镇 痛 药 analgesics,镇痛药 (Analgesics),作用于CNS选择性减轻或缓解疼痛感觉以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的一类药物。,阿片生物碱类 (opiate alkaloids)：吗啡等 人工合成类：哌替啶等,概述,疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害 后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪 反应，运动反应及生理功能障碍。,疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和身层组织-锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛,疼痛是疾病诊断的重要依据,躯体疼痛的分类,缓解疼痛的药物,作用于中枢神经系统的镇痛药,解热镇痛抗炎药,阿片

2、生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,特点：镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响；镇痛作用强，反复应用易于成瘾。,阿片受体大脑内的分布,丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质疼痛刺激传入、痛觉的整合及感受 边缘系统及蓝斑核情绪及精神活动 延脑孤束核呼吸及咳嗽 脑干极后区及迷走神经背核胃肠活动 阿片受体也存在于肠道和输精管,大脑,丘脑 下丘脑,小脑,脑桥 延髓脊髓,脑 室,齿状回,海马,杏仁核,阿片受体可分为几种亚型，如：、等受体，目前认为至少可分为 8 种，其中中枢神经系统内（1、2 ）、（1、2、3 ）、 4 种受体 。,阿片受体的分型,Amino acid sequence

3、identity among the three cloned opiate receptors. Comparison of the amino acid sequences of the cloned mouse delta and kappa receptors and the rat mu receptor reveals that approximately 65% of the residues are either identical or similar. Amino acid residues that are identical or similar among the r

4、eceptors are in blue, and those that are not similar are in open circles.,Opiate receptors,脑内的阿片样活性物质,脑啡肽 甲硫氨酸脑啡肽 亮氨酸脑啡肽,内源性阿片样肽活内阿片肽 - 内啡肽 - 内啡肽 - 内啡肽 强啡肽,NH2-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-COOH met-enkephalin,NH2-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-COOH leu-enkephalin,作用机制,冲动,含脑啡肽的神经元,P物质,痛觉感受 神经元,镇痛药,作用机制示意图,P物质受体,向中枢传入,接受

5、神经元,第一节 阿片生物碱类镇痛药,（1）菲类：吗啡，可待因等 镇痛作用 （2）异喹啉类：罂粟碱等 平滑肌松驰作用,阿片生物碱按化学结构分类：,一、阿片样受体激动剂,体内过程 口服易吸收，首关效应灭活多 (75%)，临床上常用注射给药； 约有 1/3 的吗啡与血浆蛋白结合； 肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另 一部分为吗啡-6-葡萄糖苷酸，活性强于吗啡； 肾排泄 少量胆汁和乳汁排泄 可通过胎盘,吗啡 Morphine,药理作用及应用 1. 中枢神经系统 镇痛、镇静作用：显著减轻或消除各种疼痛，消除疼痛引起的紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪。 镇痛作用部位在脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管。吗啡对

6、各种疼痛均有良效，其中对慢性疼痛优于急性锐痛。 抑制呼吸： 降低呼吸中枢对 CO2 的敏感性 抑制呼吸中枢, 镇咳：抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或 消失。 催吐：兴奋延脑催吐化学感受中区 （CTZ） 缩瞳：兴奋动眼神经缩瞳核 其他：促进抗利尿激素、催乳素和促生长 激素释放；抑制黄体生成素释放。 产生欣快感。,2. 平滑肌 (1)胃肠道：吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌。 (2)胆道：引起胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，引起胆绞痛。 (3)其他平滑肌：吗啡增强子宫张力，延长产程，影响分娩。增强膀胱平滑肌张力，导致

7、尿潴留。胆绞痛和肾绞痛患者不宜单独使用吗啡。对支气管哮喘患者，可诱发哮喘，禁用。,3. 心血管系统 (1)血管：吗啡扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压。 (2)颅内压：吗啡可扩张脑血管和增加脑血流量，引起颅内压增高。,4. 吗啡的免疫系统药理作用,阿片类药对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。 有证据表明长期药物滥用者机体免疫功能低下， 易患感染性疾病。,吗啡药理作用机制,、受体属于 G 蛋白偶联受体。 吗啡激动阿片受体后，通过 G 蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内 cAMP 水平； 或影响与G蛋白偶联的离子通道的活性，如激活 K+ 通道、抑制电压门控 Ca2+ 通道，使膜电位超极化。,吗啡

8、的临床应用,1. 镇痛 对各种疼痛均有效。对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，可止痛，减轻患者焦虑情绪和心脏负担。对内脏绞痛应与解痉药阿托品合用。 2. 心源性哮喘 抑制呼吸中枢，降低其对CO2的敏感性，使急促的浅表呼吸得以缓解。可扩血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。其镇静作用可消除患者的紧张情绪，降低氧耗。 3.止泻 急、慢性消耗性腹泻。细菌感染者应同时应用抗生素。,吗啡的不良反应,治疗量 可引起恶心、呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制等。 耐受性和依赖性 一般连续用药不得超过1周。连续反复用药，形成耐受性，患者会发生精神依赖性和躯体依赖性。一旦停药出现戒断症状。成瘾性与停用吗啡脑内蓝斑

9、核放电增加有关。 中毒量吗啡 出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。,戒断综合症状 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL,腹泻,出汗,抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛,吗啡成瘾可能机制,脑内蓝斑核：密集阿片及NA受体 吗啡及内源性阿片肽抑制蓝斑核放电，成瘾者放电显著减少。 成瘾者停用吗啡则蓝斑核放电增加，NA能神经元功能亢进，戒断症状出现。,腹侧被盖区,伏隔核,海马,蓝斑,杏仁核,the rat is self-administering heroin through a small needle placed directly in

10、to the nuclues accumbens.,THE REWARD CENTER OF THE BRAIN,吗啡的禁忌症,禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤致颅内压增高患者、肝功能严重减退及新生儿和婴儿等。,可待因 Codeine（甲基吗啡）,镇痛作用为吗啡的1/5 镇咳作用为1/4 镇静作用弱 用于无痰干咳，及剧烈频繁的咳嗽 可致依赖性，不宜持续应用。,二、阿片受体部分激动药,烯丙吗啡 Nalorphine（纳洛芬） 阿片受体的部分激动药；阻断受体但部分激动、受体。由于激动受体，在镇痛时出现烦躁不安，无法作为镇痛药使用。除本身可产生躯体依赖性外，还可催促吗

11、啡成瘾者的戒断症状。因大剂量导致呼吸抑制，现已被阿片受体阻断药纳洛酮取代。,第二节 人工合成镇痛药,哌替啶 Pethidine（度冷丁 Dolantin ）,药理作用 主要激动 m 阿片受体 具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短(24h)。成瘾性比吗啡轻。,临床应用 作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等,注意： 本药亦具成瘾性！,芬太尼 Fentanyl,为强效镇痛药，镇痛效力是吗啡的 80 倍。 起效快，持续时间短，t1/2 约12 h。 镇痛剂量时对呼吸抑制作用轻，成瘾性小。 与氟哌利多合用产生“神经松弛镇痛”效果，适用于某些小手术或医疗检查。 可用于各种剧痛。,美沙酮 Methadone,药理作用性质同吗啡，但作用持续时间明显长于吗啡。 镇痛效价强度与吗啡相同，但耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻。 广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。 适用于创伤、术后、晚期癌痛及多种原因引起的剧烈疼痛。,第三节 其他镇痛药,罗通定 Rotundine,罗通定 Rotundine,镇痛作用较哌替啶弱，较解热镇痛药强，对慢性持续性钝痛效果较好。罗