神经内分泌肿瘤药物治疗

1、神经内分泌肿瘤药物治疗陈 洁中山大学附属第一医院消化内科神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）的复杂性与异质性胰腺NET 功能性 胃泌素瘤 胰岛素瘤 胰高血糖素瘤 血管活性肠肽瘤 生长抑素瘤 胰多肽瘤 非功能性根据OToole 2015改编 其他部位 卵巢 甲状腺 肾上腺髓质 副神经节 散发 遗传倾向(MEN-1; VHL; NF1)功能性组织胚胎起源部位非功能性 前肠 肺 胃 十二指肠 胰腺 中肠 空肠 回肠 横结肠，右半结肠 阑尾 后肠 远端升结肠，横结肠，降结肠，乙状结肠 直肠分类/分期 WHO ENETS AJCC胃肠胰NENs病理分类分级（ WHO2

2、017/2019 ）分类类型分化程度分级Ki-67指核分裂象 命名数 (%)(/10HPF)神经内分泌瘤 NET分化良好G122020NET G3(usually20-55)小细胞神经内NEC分化差2020小细胞NEC分泌癌大细胞神经内2020大细胞NEC分泌癌特殊类型： MiNEN 混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non -neuroendocrine neoplasm） 这类混合性肿瘤既可能是两种癌的混合，也可能是分级高的“癌”与分级低的“瘤”的混合，无论是何种混合方式，每一组分各自应该占有大于等于30%的比例，病理报告里需要分别按照两种不同肿

3、瘤成分各自进行分级诊断NEN的药物治疗v 治疗方法：生物治疗、分子靶向治疗、化疗v 治疗目标：v 控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致相关症状或者综合征v 控制肿瘤生长药物选择参考因素v 肿瘤部位v 功能性 vs 非功能性v 肿瘤分级分类v 肿瘤分期（负荷与转移分布范围）v 生长速度v 肿瘤血供/代谢/生长抑素受体表达v 药物毒性谱与患者基础疾病v 有无预测疗效的生物标记物v 药物可获得性、医保是否支付等控制激素相关症状的药物v 生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）v 干扰素（部分SSA效果欠佳者）v 其他特异性激素或激素相关综合征阻断剂质子泵抑制剂胃泌素瘤之卓-艾综合征肾上腺阻断剂（美替拉酮

4、、米非司酮) 异位ACTH瘤导致的库欣综合征二氮嗪胰岛素瘤抑制胰岛素合成释放特罗司他乙酯 (Telotristat Etipirate) 类癌综合征 抑制5-羟色胺合成控制肿瘤生长的药物v 生长抑素类似物v 靶向药物mTOR受体抑制剂（依维莫司）抗血管生成靶向药物（TKI与非TKI类）免疫检查点抑制剂？v 细胞毒化疗药物（顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、替莫唑胺等）生长抑素受体及类似物v 生长抑素受体（SSTR） G蛋白偶联受体 5个亚型（15） 优势受体: SSTR2和SSTR5v 生长抑素类似物（SSA）抑制激素分泌和抗肿瘤SSTR2、5亲和力最高药物：长效奥曲肽(octreotide

5、 LAR)和长效兰瑞肽(Somatuline Autogel)新一代SSA：帕瑞肽（Pasireotide）（SSTR1，2，3，5）1. Mougey AM, et al. Hosp Phys. 2007:51:12-20. 2. Krenning EP, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.3. berg K, Kvols L, Caplin M, et al. Ann Oncol. 2004;15:966-973.2. 4. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al. Clin Gastroenterol Hep

6、atol. 2005;3:761-771. 5. Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al. Ann Oncol. 2006;17:461-466. 6. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittenger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.SSAs抗肿瘤生长的两大经典临床研究SSAs适用于哪类患者？生长抑素类似物是分化良好的胃肠胰（G1/G2）及原发灶不明NET（G1/G2)的一线治疗选择，也可用于肺和纵膈类癌及非典型类癌 低增殖指数 高增殖指数 生长缓慢 生长迅速 低肿瘤负荷

7、高肿瘤负荷 生长抑素受体阳性表达（病理检测或者68Ga生长抑素PET-CT扫描证实） 具有一定的增量效应（控制症状及控制肿瘤生长）分子靶向治疗分子靶向治疗致力于在控制GEP-NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点最受关注的为mTOR受体信号通路和VEGF/PDGF受体信号通路针对此两条信号通路的代表性靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂依维莫司（everolimus）和多靶点受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）内皮细胞EGFI

8、GF-1EGFRHER2VEGFIGF-1R肿瘤细胞VEGFRRAFPTEN异常激活MEKPI3K/AKT/mTORTSC1/2途径ERKmTOR存活生长与增殖代谢血管生成血管生成PDGFRPDGF血管生成因子胰腺神经内分泌肿瘤G2，（Ki67 5%）原发灶切除术后肝多发转移增强CT和血管造影提示：肿瘤极富血供抗血管生成作用的TKI类和非TKI类药物治疗pNET客观有效率在10%-30%之间l 舒尼替尼II期（J Clin Onco,2018）pNET（G1/G2）, PR 16.7%（11/66）l 舒尼替III期（NEJM，2011 ）pNET（G1/G2）, PR+CR 9.3%（8/8

9、6）l Pazopanib II 期（Lancet Oncology,2015）pNET（G1/G2）, PR 21.9%（7/32）l Cabozantinib II 期 (ASCO GI 2017) pNET，PR 15%（3/20）Cabozantinib III 期正在进行中l Sulfatinib II期 (ENETS 2017) pNET，PR 17.1%（7/41） Sulfatinib III 期正在进行中l SWOGS 0518研究：G1/G2 NET,长效奥曲肽+贝伐单抗 VS长效奥曲肽+干扰素INF -2bl 结果：mPFS无差异，但 CR/PR为12% VS 4%-JC

10、O2017l CALGB 80701研究：pNET, 依维莫司 VS 依维莫司+贝伐单抗l 结果：mPFS和mOS无差异，但客观有效率为12% VS 31%（p=0.005）-ASCO 2015或可考虑用于外科术前转化治疗l 乐伐替尼，VEGFR1-3和FGFR1-4抑制剂l 前瞻性II期，G1/G2 pNET（55）和GI-NET（56）l pNET前期使用过SSA、化疗、依维莫司和舒尼替尼靶向治疗的比例分别为87%、32%、70%、30%； GI-NET前期仅使用过SSAl ORR： 总ORR 29%，pNET 40%，GI-NET 18.5%l PFS：pNET 15.8个月，GI-NE

11、T 15.4个月l 即使前期使用过依维莫司和舒尼替尼的pNET, 依然有ORR和PFS获益，分别为依维莫司组（ORR 37.1%，PFS 15个月）；舒尼替尼组（ORR 43.7%，16.4个月）l 乐伐替尼显示了迄今为止靶向药物治疗所能获得的最高的ORR，以及很好的PFS，无论肿瘤原发部位在胰腺还是胃肠、前期是否使用过其他靶向药物治疗，各亚组均可获益ESMO-2018,ASCO-GI 2019 and ENETS 2019依维莫司 VS.舒尼替尼，孰先孰后？ E-S组，mPFS 36.5月，S-E组， mPFS 31.6月；P=0.7 OS两组无差异依维莫司 VS.舒尼替尼患者基础状况优选舒

12、尼替尼优选依维莫司高血压1心脏血管疾病1出血倾向2存在穿孔/瘘风险2糖尿病3胰岛素瘤优选潜在肺部疾病3v 1. Cummins M, Pavlakis N. Ther Adv Med Oncol. 2013;5:286-300. 2. Sutent package insert. New York, NY: Pfizer Inc; 2015. 3. Pavel M et al. Neuroendocrinology. 2016;103:172-185.晚期进展性非功能性肺、胃肠道或不明原发灶NET，高分化（G1/G2）分子靶向治疗适用于哪类患者？v 依维莫司 可用于分化良好的GEP NET （

13、G1/G2）、肺及不明原发灶NETv 舒尼替尼 适用于进展期pNET （G1/G2）v 积极的管理AE，使患者持续维持治疗非常重要免疫靶向治疗v PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断剂v 肿瘤突变负荷高v 微卫星不稳定v 肿瘤组织内有较多免疫淋巴细胞浸润v 高表达PD-1/PD-L1-可能从这类治疗中获益神经内分泌肿瘤总体而言属于免疫“冷”肿瘤免疫治疗范例皮肤Merkel细胞癌 紫外线诱导癌变高突变负荷 病毒诱导癌变肿瘤组织较多免疫淋巴细胞浸润PD-1/PD-L1抗体治疗疗效好2018 ENETS年会免疫治疗范例小细胞肺癌 PD-1 抗体Nivolumab 单药或PD-1 抗体 Ni

14、volumab +CTLA-4抗体ipilimumab均可延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌生存期； ORR在10%-14%之间 PD-1表达与疗效无关 2017版NCCN指南推荐作为二线方案 PD-1 抗体Pembrolizumab 24例晚期小细胞肺癌, PD-1阳性表达 中位PFS 1.9月，中位OS 9.7个月 ORR 33.3%Comparison of three anti-PD-1 antibody studies for NENs-ENETS 2017 and ESMO 2018Spartalizumab (PDR001)JS001IBI308SponsorNovartis, Sw

15、itzerlandJunshi, ChinaInnovent Biologics, ChinaStudy designPhase 2, open-label, multicenterPhase 1b, open-label, single centerOpen-label, single centerKey EligibilityAdvanced or metastatic well-diff (gradeAdvanced nonfunctional NENs with Ki67Pathologically diagnosed NENs afterCriteria1 or 2), nonfun

16、ctional thoracic, GI or10% （NET G2/G3 and NEC）standard treatment failurepanNET and poorly-diff GEP NECTreatmentSpartalizumab 400 mg IV q4wJS001 3mg/kg IV q2wIBI308 200mg IV q3wPrimary endpointConfirmed ORRORR and safetyNATotal cases1163522Baseline30, 33 and 32 thoracic, pancreas and7 NET and 35 NEC6

17、 NET, 15 NEC and 1 MANECcharacteristicsGI NET and 21 GEP-NECPR rate20% for thoracic NET, less than 7% for25.0% (7/28) for NEC, 28.6% (2/7) for18.1% (4/22) for all and 26.7% (4/15) forothersNETNECSD rateMore than 50% for NET, less than 14%7.1% (2/28) for NEC, 28.6% (2/7) for NETNAfor GEP-NECORR20% fo

18、r thoracic NET, less than 7% for25.0% (7/28) for NEC, 28.6% (2/7) forDCR: 47.6% for all,othersNETPFSNA2.5m3.4m for NET and 2.8m for NEC/MANECAll grade AEs95% for all patientsNA54.5%AE Grades 344% for all patientsNANAMost commonFatigue, diarrhea, nauseaALT/AST elevation, fatigue, proteinuria,ALT/AST

19、elevationAEsblood bilirubin elevationBiomarkersHigher proportion of PD-L1 and CD8PD-L1 expression correlated withNAcorrelated with better responsetreatment responseASCO-GI 2019免疫靶向治疗的未来 现状不满意，未来犹可期？ 疗效预测的生物标志物？ 变免疫“冷” 肿瘤为免疫“热”肿瘤？-需要对神经内分泌肿瘤免疫微环境的深入研究化 疗 EP/IP方案对NEC化疗的基础地位依然不可撼动，但有效持续时间短 链脲霉素为基础的联合化疗

20、方案对分化好的pNET有较好效果Grande E, Dez JJ, Pachn V, et al. Clin Transl Oncol., 2010, 12:481-492.替莫唑胺l 研究显示，替莫唑胺为基础的化疗方案治疗肺或胃肠道NET客观缓解率(RR)为0-28%，治疗胰腺NET（ pNET ）RR为8%-71%。但均不是随机对照研究；l 甲基鸟嘌呤转甲基酶（MGMT）表达缺失与替莫唑胺治疗获益是否相关仍存在争议。研究方案病例数（胃肠或疗效备注肺NET/pNET）Kulke;20061替莫唑胺+贝伐单抗16/18胃肠、肺NET: RR 0（前瞻性）pNET: RR 24%Kulke;20

21、072替莫唑胺+贝伐单抗/ 38/35胃肠、肺NET: RR 0MGMT表达缺失的pNET患者似乎（回顾性）沙利度胺pNET: RR 31%能从替莫唑胺治疗获益Ekeblad;20073替莫唑胺单药21/12胃肠、肺NET: RR 0（回顾性）pNET: RR 8%Kulke;20094替莫唑胺为基础44/53胃肠、肺NET: RR 2%（胃肠NETMGMT表达缺失的pNET患者似乎（回顾性）RR 0;肺NET RR 13%）能从替莫唑胺治疗获益pNET: RR 34%Strosberg;20115替莫唑胺+卡培他滨0/30pNET:RR 70%（回顾性）作为一线治疗PFS:18月Abbasi

22、;20146替莫唑胺+卡培他滨7/14胃肠、肺NET: RR 28%（回顾性）pNET: RR 71%Cros;20167替莫唑胺为基础0/42pNET: RR 39.5%低MGMT免疫组化评分（50）（回顾性）患者可从替莫唑胺治疗明显获益Cives;20168替莫唑胺+卡培他滨0/143pNET: RR 54%MGMT表达与疗效无关（回顾性）1.Kulke, et al. J Clin Oncol,2006,24(18S)(June 20 supplement:4044; 2. Kulke, et al. J Clin Oncol,2007,25(June 2007):4045; 3. Ek

23、eblad, et al. Clin Cancer Res,2007,13(10):2986-91; 4.Kulke,et al.Clin Cancer Res,2009,15(1):338-45; 5.Strosberg,et al. Cancer,2011,117(2):268-75; 6.Abbasi,et al. Pancreas,2014,43(8):1303-5; 7.Cros,et al. Endocr Relat Cancer,2016,23(8):625-33; 8.Cives,et al.Endocr Relat Cancer,2016,23(9):759-67.l 转移/

24、不可切除的G1/G2级pNETs，144例l 随机分为替莫唑胺单药（T）组（72例）和替莫唑胺+卡培他滨（TC）联合治疗组（72例）l 中位PFS对比： T为14.4月，TC为22.7月（HR=0.58，p=0.023）l 中位OS对比：T为38.0月，TC为未达到（HR = 0.41, p = 0.012）l 客观有效率（ORR）T为27.8%，TC为33.3%（ p = 0.47 ）l MGMT与疗效的关系尚待进一步分析结果l 6个中心，转移/不可切除的G3级GEP-NENs，144例，迄今为止G3 NENs回顾性研究的最大样本l 75%为pNENs, 57%为分化好的G3 NET，35%为分化差的G3 NECl 93%使用CAPTEM，7%使用TEMl CR 1%，PR 39%，SD 22% ，PD 31%； 中位TTP150天，中位OS 18个月l 客观有效率和OS：分化好的G3 NET显著好于分化差的G3 NEC，分别为52% VS 26%，30.1VS 12个月ASCO-GI 2019进展期GEP-NENs抗肿瘤生长药物治疗选择策略陈洁，中华消化杂志，2019年第8期即将发表未来方向病理