α-地中海贫血【研究知识】

1、-地中海贫血,1,行业倾力,定义：,-地中海贫血是一种常见的血红蛋白基因异常疾病之一，是一种遗传性溶血性贫血。其特点是由于珠蛋白基因的缺失或点突变，使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。,2,行业倾力,分布：,地中海贫血于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海区域，因此称为地中海贫血。实际上，本病遍布世界各地，以地中海地区、北美、东南亚和澳大利亚地区发病较多。我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。,3,行业倾力,血红蛋白

2、疾病分布图,4,行业倾力,全球血红蛋白病人群负荷,5,行业倾力,-地中海贫血分布图,6,行业倾力,轻微地贫者血象 重度地贫者血象,病因： 这是一类常染色体遗传性缺陷病。珠蛋白基因的缺失或点突变可造成珠蛋白肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变，造成红细胞易被溶解破坏的溶血性贫血。,7,行业倾力,发病机制：,或链多余包涵体无效造血（红细胞在骨髓内破坏，多见地贫）、红细胞寿命缩短（红细胞释放至外周血）慢性溶血性贫血； 或链多余 4 （HbH）、 4 (Hb Barts)、HbF（2G2 或2A2） 组织缺氧； 贫血、缺氧骨髓代偿骨骼改变； 铁沉积（因贫血致肠道吸收铁、反复溶血、反复输血所至）含铁血

3、黄素沉着症、脂质过氧化多脏器并发症。,8,行业倾力,遗传：,若夫妻同为-地中海贫血的带因者，每次怀孕，其子女有1/4的机会为正常，1/2的机会为带因者，另1/4的机会为重型地中海型贫血患者，因此，在遗传咨询及产前诊断方面，这是非常重要的疾病。,9,行业倾力,2 inter -HVR 1 2 1 2 1 3HVR,分子基础： 珠蛋白基因簇的分子结构 人类珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。在这个区域，还包含有一个胚胎2基因编码胚胎珠蛋白链，三个假基因（1、1和2）和一个未知功能的基因（）。其排列顺序为：5-2-1-2-1-2-l-3。,5,3,10,行业倾力,导致地贫的不同类型的基因缺失

4、,11,行业倾力,- - SEA缺失 - - SEA缺失是我国南方最常见的基因类型,其缺失范围从 - 珠蛋白基因簇的2 基因5端到高变区(3HVR) 5端上游lKb间,包括2、1、2、1和基因在内的约20Kb的大段DNA片段。- - SEA自身或与-3.7 (或- 4.2 )相互组合是构成中国人Hb Barts水肿综合征和缺失型Hb H 病的主要分子病理基础。,12,行业倾力,珠蛋白基因缺失导致的-地贫类型,13,行业倾力,缺失型 -地贫： 静止型 标准型 中间型(Hb H 病) 重型(Hb Barts 胎儿水肿综合征) 非缺失型 -地贫 中间型(Hb CS型Hb H 病) 中间型(Hb QS

5、型Hb H 病), -地贫临床分型,14,行业倾力,缺失型-地贫临床特征,15,行业倾力,非缺失型-地贫基因缺陷,-地贫的点突变（较少见）： Hb CS型Hb H 病(2 基因编码第142终止密码子突变) Hb QS型Hb H 病(2基因第125密码子的三联碱基突变),16,行业倾力,地中海贫血的诊断,胎儿取样技术 DNA诊断技术 根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，对那些携有地贫基因的育龄夫妇所孕胎儿实施产前诊断,是现实条件下监控重症地贫患儿出生最有效的途径。本病须与缺铁性贫血鉴别。,17,行业倾力,两病的特点： 1、地贫与营养性贫血同属小细胞性贫血，轻型地中海贫 血的临床表现和红细胞

6、的形态改变与缺铁性贫血有相似之处； 2、营养性贫血（缺铁）是婴幼儿期最常见的疾病之一； 3、补铁是营养性贫血最主要的治疗措施； 4、地贫补铁却是无效、甚至致命的； 5、两病可同时存在。 因此，在地贫高发区婴幼儿期贫血时两病的鉴别诊断非常重要。,与营养性贫血鉴别诊断,18,行业倾力,胎儿取样技术,羊膜穿刺抽取胎儿样本示意图,19,行业倾力,目前及今后的胎儿产前诊断新技术,植入前基因诊断 Preimplantation genetic diagnosis (PGD) 超声产前诊断 Prenatal diagnosis: Ultrasound measurement 母体外周血分离胎儿细胞进行产前诊

7、断 Prenatal diagnosis: Fetal cells in the maternal circulation 母体血浆或血清中胎儿DNA分析 Analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum,20,行业倾力,DNA诊断技术多重PCR（multiplex PCR）反向点杂交（RDB）变性高效液相色谱（DHPLC）跨越断裂点PCR(Gap-PCR)实时PCR (real-time PCR),21,行业倾力,地贫筛查,地贫携带者筛查及产前诊断流程,22,行业倾力,遗传咨询,要点: 产前诊断，防止重型儿出生(Hb Barts 胎儿水肿综

8、合征) ； 提供可能的治疗，减轻痛苦，预防并发症； 再发风险的估计； 预防新生儿溶血性黄疸； 对患者和家庭实行长期随访和监护。,23,行业倾力,治疗：,轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。 1.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。 2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。 3.铁鳌合剂 常用去铁胺（ deferoxamine ) ，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。,24,行业倾力,4.脾切除 脾切除对Hb H 病和中间型地贫的疗效较好，对重 型地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在56岁以后施

9、行并严格掌握适应症。5.造血干细胞移植(HSCT) HSCT是当前临床上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、脐血移植(UCBT)、外周血造血干细胞移植(PBSCT)和宫内造血干细胞移植(IUSCT)。6.基因治疗 从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗。(1)将正常的珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞，以纠正地贫的遗传缺陷。(2)采用某些药物调节珠蛋白基因的表达，以平衡、珠蛋白的肽链水平。,25,行业倾力,输血治疗(输血是治疗重型或中间型地贫的重要方法之一)低输血疗法- Hb 维持在60 70 g/L ,可延长患儿生命。高输血疗法(维持Hb 100 g/L) 超高输血疗法(维

10、持Hb 140 g/L) -先反复输浓缩红细胞，使患儿Hb 含量达120140 g/L ,然后当Hb 8090 g/L 时每隔34周输浓缩红细胞1015ml/kg ,使Hb 维持在100 g/L 以上。高量和超高量输血更利于保证患儿的正常生长发育,抑制骨髓外造血,减轻肝脾肿大,减少肠道吸收,减轻骨骼畸形和慢性低氧血症,并减轻心脏负担以延长患儿的生存期。,26,行业倾力,重型地贫子宫内治疗 对于严重的Hb Barts 胎儿水肿综合征,一经产前确诊即可对胎儿进行换血治疗,保住胎儿性命,出生后适时行造血干细胞移植(HSCT) 治疗可以提高患儿的生存率。 目前宫内造血干细胞移植(IUSCT) 成功所需单个有核细胞数、移植的最佳胎龄、植入后的状态尚待进一步深入研究。,27,行业倾力,预防：1.开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因 携