房颤合并冠心病的抗栓治疗【研究材料】

1、房颤合并冠心病患者优选的抗栓方案,目 录,抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终 如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案 利伐沙班在AF合并CAD中的临床应用,国内外研究均显示：房颤患者合并冠心病比例高,Yang YM, et al. Angiology. 2015;66(8):745-52. Lip GY, et al. Europace. 2014;16(3):308-19. Hsu JC, et al. JAMA Cardiol. 2016;1(1):55-62.,合并冠心病比例（%）,36.4%,49.7%,老年冠心病患者合并房颤比例高,Fu S, et al. Clin Interv Ag

2、ing. 2014;9:301-8.,中国60岁的冠心病患者中合并房颤的比例为 20.9%,纳入中国人民解放军总医院老年心内科1050例年龄60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估中国老年冠心病患者中房颤、CKD与死亡率的相关性,79.1%,20.9%,冠心病患者合并房颤显著增加死亡风险,Rohla M, et al. Int J Cardiol. 2015;184:108-14.,单中心、前瞻性、注册研究事后分析，纳入奥地利Wilhelminen医院2003-2012年间的2890例PCI术后患者，其中1434例稳定性冠心病(CAD)患者中合并房颤(AF)146例、1456例急性冠脉综合征

3、(ACS)患者中合并AF 93例，平均随访4.8年，评估AF对CAD患者死亡率的影响,经校正的长期死亡HR#,*P0.01 #校正因素包括年龄、eGFR、吸烟、糖尿病、既往心梗、恶性肿瘤病史、他汀治疗、抗血小板治疗等,1.0 (参照),1.95*,稳定性CAD合并AF 显著增加死亡风险95%,ACS合并AF 显著增加死亡风险95%,经校正的长期死亡HR#,1.0 (参照),1.95*,对于房颤合并CAD患者，抗凝治疗与抗血小板治疗应双管齐下,ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Cir

4、culation. 2000;102(6):624-9.,冠心病,房颤,动脉血栓,静脉血栓,双联抗血小板治疗降低不良事件风险,抗凝疗效优于抗血小板治疗,房颤合并冠心病患者 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？,国内外指南一致推荐：抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终,房颤+ 稳定性CAD,房颤+ 择期PCI,双联抗板,1种抗血小板药物*,房颤+ 急诊PCI,双联抗板#,1种抗血小板药物19(13):162-173. Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. January CT, et al. J Am Coll Cardiol.

5、 2014;64(21):e1-76.,抗凝,抗凝,* 高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短1种抗血小板药物治疗时间 # 高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短2种抗血小板药物治疗时间 37(1):32-47,* All of these “pointers” are debatable,LANCET专家建议：对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班,NOAC：新型口服抗凝药物,Verheugt FW, et al. Lancet. 2015;386(9990):303-10.,ACCP 10指南：达比加群较VKA增加冠脉事件，伴有冠心病患者应优选Xa因子抑制剂,Kearon C,

6、 et al. Chest. 2016;149(2):315-52.,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other NOACs, and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 与VKA相比，达比加群冠脉事件发生较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效,对于合并冠心病的VTE患者，唯独IIa因子没有得到推荐

7、,Xa因子抑制剂 vs VKA？,为什么指南/专家建议推荐优选利伐沙班？,a因子抑制剂 vs VKA？,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂？,荟萃分析：VKA显著降低冠心病患者心血管事件风险,Anand SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41(4 Suppl S):62S-69S.,心血管死亡+心梗+卒中发生率（%）,OR=0.58 (95%CI 0.52-0.64),荟萃分析：纳入13项研究、共包括8140例患者，所有研究至少治疗3个月，评估高强度(INR2.8)VKA联合阿司匹林与单纯阿司匹林(对照组)对主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影响,相

8、对风险 降低 42%,30.3,20.3,P0.00001,a因子抑制剂 vs VKA：显著增加冠脉事件风险,RE-LY研究： 达比加群150mg较VKA显著增加心梗风险38%,RE-LY研究是一项随机对照、非劣效性研究，纳入18113例房颤患者，随机分为达比加群110mg bid、150mg bid及华法林组，中位随访2年，主要终点为卒中或系统性栓塞,Integrated Executive Summary of FDA Review for NDA 21-686 Exanta (Ximelagatran). Available at : /ohrms/d

9、ockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_03_FDA-Backgrounder-Execsummaryredacted.pdf Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.,VTE-P/VTE-T汇总： 希美加群较VKA显著增加冠脉事件风险,FDA对希美加群VTE预防及VTE治疗研究进行汇总，希美加群组共包括1848例患者，华法林/安慰剂组1859例患者，评估两组对心脏不良事件的影响,0.70,0.16,0.74,0.53,RR=1.38， 95%CI（1-1.91）,荟萃分析：达比加群组较对照组显著

10、增加冠脉事件风险,Uchino K, et al. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.,心梗/ACS发生率（%）,OR=1.33 (95%CI 1.03-1.71),纳入达比加群的7项非劣效随机对照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATE )，共包括30514例患者(达比加群组n=20000，对照组n=10514)，系统性评价达比加群对心梗或急性冠脉综合征(ACS)风险的影响,相对风险 增加 33%,1.19,0.79,P=0.03,一项共纳入11项直接凝血酶抑制剂vs华法林

11、研究的荟萃分析，达比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REMEDY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIF III、SPORTIF V、 THRIVE及EXULT A和B； AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究,Ramin Artang. et al. Am J Cardiol 2013.,荟萃分析：IIa抑制剂较对照组显著增加冠脉事件风险,17,荟萃分析：与对照组相比，NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险,Loke YK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4):707-17.,荟萃分析：在MEDLINE和E

12、MBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。共纳入27项随机对照研究，其中阿哌沙班9项研究包括47559例患者、利伐沙班9项研究包括52979例患者、达比加群9项研究包括36966例患者，评估NOACs对冠脉不良事件的影响,与对照组相比OR值（95%CI）,0.81 (p=0.002),0.89 (p=0.11),1.45 (p=0.003),1.0,荟萃分析：与达比加群相比，口服抗凝药中利伐沙班最大幅度降低心梗风险44%,Tornyos A, et al. Prog Cardiovasc Dis. 2016;58(5):483-94.

13、,荟萃分析：纳入12项随机、期、NOAC与VKA对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物的对心梗风险的影响,与达比加群相比 心梗相对风险下降值(%),*与达比加群相比，P值有显著性意义,-44%*,-41%*,-34%*,-29%,Xa因子抑制剂 vs VKA,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂：对冠脉事件风险的影响不同,a因子抑制剂 vs VKA,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂,为什么 两类NOACs 对冠脉事件风险的影响不同?,冠脉血栓形成的两大机制 血小板活化聚集3(8):1843-53.

14、,Xa,来自阜外医院的基础研究：利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍,Wan H, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(8):882-885.,体外研究：从6例健康成人受试者中收集全血，经不同浓度的达比加群或利伐沙班预处理。采用校准自动化凝血酶测量仪检测血浆中经组织因子(TF)诱导的凝血酶生成量；采用动力学计数法评估全血中血小板聚集活性,小结,指南/专家建议均推荐房颤合并冠心病患者应优选利伐沙班抗凝治疗 达比加群较VKA显著增加冠脉事件风险 与对照组相比，NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险 与达比加群相比，口服抗凝

15、药中利伐沙班最大幅度降低冠脉事件风险44% Xa因子抑制剂的额外冠脉获益，可能源于其高效抑制凝血酶爆发式生成、并更有效抑制血小板聚集 利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍,目录,抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终 如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案 拜瑞妥在AF合并CAD中的临床应用,拜瑞妥 是首个且目前唯一完成针对AF-PCI患者提供RCT证据的NOAC,研究设计：一项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究,利伐沙班 15 mg OD +1种抗血小板药物,治疗结束 (12 个月),利伐沙班 2.5 mg BID+ DAPT,VKA (INR 2.03.0)+ D

16、APT,利伐沙班 15 mg OD+低剂量 ASA,VKA +低剂量 ASA,N=2,124,1:1:1,入组人群： 接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者,R,DAPT疗程：1, 6或12个月,DAPT 时间 (1 或 6 个月),DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林,由医生在随机前确定计划DAPT时间(1, 6 或 12 个月),WOEST组,ATLAS组,传统治疗组,1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. /ct2/show/NCT01830543 accessed 1

17、0 Oct 2016; 2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,时间 (天),30,25,20,15,10,5,0,0,30,60,90,180,270,360,26.7%,18.0%,16.8%,房颤+PCI术后患者：利伐沙班 联合抗血小板药物较传统治疗降低出血风险,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,H

18、R=0.63 (95% CI 0.50-0.80, p0.001),TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）,HR=0.59; (95% CI 0.47-0.76, p0.001,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,房颤+PCI术后患者：利伐沙班联合抗血小板药物与传统治疗疗效相当*,*疗效终点：本研究没有足够效力证明是优效或非劣效,CV 死亡，MI或卒中 (%),时间(天),8,6,4,2,0,0,30,60,90,180,270,360,6.0%,5.6%,6.5%,利伐沙班 15 mg OD + 1种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.691.68); p=0.750,利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.591.48); p=0.765,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,利伐沙班在AF合并CAD中的临床应用方案,*对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次；轻度肾功能损害(肌酐清除率：50-80 ml