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1、生产质量管理YY0033-2000,2017年02月28日,所谓医疗器具生产管理规范，就是把医疗器械生产的方法、制度、标准等加以规范化，从而对生产中的主要环节和影响质量的主要因素、从原材料采购生产操作质量控制产品销售和患者使用的全过程中都必须实行严格的管理，以保证产品安全、有效、可靠。,YY0033-2000内容简介,4.质量体系 4.1质量方针 4.2组织机构 4.3人员,YY0033-2000内容简介,5.生产环境、设施与布局 5.1厂址与厂区 5.2生产厂房 5.3人员净化 5.4物料净化 5.5工艺布局,YY0033-2000内容简介,6.设备与工装 7.采购与物料管理 8.文件 8.

2、1质量体系文件 8.2技术文件 8.3文件的控制,YY0033-2000内容简介,9.质量管理 10.生产管理过程 11.卫生管理 11.1洁净室（区）卫生 11.2个人卫生 11.3工艺卫生 12.产品销售和用户服务,主要内容,一、人员净化 二、物料净化 三、工艺布局 四、设备与工装 五、采购与物料管理 六、质量体系文件 七、生产管理 八、卫生管理,一、人员净化,人体是微生物和颗粒污染的主要来源 颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30um 坐着不动能产生100,000个颗粒 行走能产生5,000,000个颗粒 跑到能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面，包括细菌、病毒、霉

3、菌和酵母 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不同，因人而异,微生物污染,难以察觉的污染源 一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（5um） 一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（5um） 说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（5um） 咳嗽可产生700,000左右个颗粒（5um） 打喷嚏可产生1,400,000左右个颗粒（5um）,认识微粒污染的严重性,微粒是指50um以下，肉眼看不见的不溶性微小颗粒。它对人体的危害主要表现在以下几方面： 较大的微粒可直接使血管栓塞，引起局部堵塞和供氧不足，导致组织缺氧而产生水肿和炎症； 人体最小的毛细血管直径约为6-8um，微粒随血液

4、循环可直接造成血栓，或由于红细胞聚积在微粒异物上形成血栓和静脉炎，从而引起脑、肺、肾和眼等部位不同程度的供血不足，造成循环障碍，直至坏死。,微粒侵入人体组织后，在巨噬细胞的包围和增殖下，造成肉芽肿，还可导致癌症的发生。 大量的实验和事实证明：微粒对人体会产生长期的、潜在的危害，有时是直接的，甚至危及生命。如果产品在普通的环境下生产，空气中的一些微粒便会进入产品的腔管，在使用时会随着药液进入人体，给人身健康埋下致命的隐患。,认识了微粒及其危害，我们就会明白为什么产品必须放在洁净车间生产。因为进入我们净化车间的空气都是经过三级过滤后的清洁空气，它将对人体产生危害的微粒降低到了最小限度。 三级过滤是

5、指初效过滤器（位于风机进风口端）、中效过滤器（位于风机送风口端）、高效过滤器（位于控制区顶部送风口内）,认识细菌,细菌是一种肉眼看不见的微生物，塔广泛分布于我们的生活中。例如：手、手表、钥匙扣、纸巾等日常生活用品上。 细菌新陈代谢的产物：热原质和毒素都是致病的大敌。,热原质：能溶解于水，并且能透过药液过滤器，它一旦进入人体数分钟至1h内，患者就会出现寒战、高热症状，严重者甚至会出现死亡，这就是我们通常所说的热原反应或输液反应。,虽然我们的产品出厂前经过了辐照灭菌，活的细菌基本不存在（10-6），但细菌的尸体仍然存在，而细菌的尸体就是一种热原质。大量的实验表明：如果大输液中的细菌个数每毫升超过1

6、0个，即使进行了灭菌，仍然会引起热原反应。,人员进出洁净区的一般流程,洁净室（区）空气洁净度级别表,人是洁净室中最大的污染源，要获得生产环境所需要的空气洁净度，人员的净化是十分必要的,进入洁净室的要求： 进入洁净区前应换鞋； 进入洁净区须经一更、洗手、二更（换上专用洁净服、工作鞋、帽）、洗手消毒方可进入洁净区内工作； 洁净区专用的洁净服、帽、口罩、鞋等，不得穿到非洁净区使用； 为防止交叉污染，一般生产区所用物品应与洁净区严格分开存放； 凡进入洁净区的所有设备、工装、工位器具、材料等都必须进行清扫、擦拭、除尘等处理； 按规定对洁净室进行清洁、消毒，对洁净工作服的清洗、烘干应在同级别洁净间进行。,

7、对洁净室内工作人员的要求,1、出入洁净室必须按规定的净化程序和路线进行，不得私自改变； 2、必须换上专用鞋进入洁净室； 3、外衣和洁净工作服应分室、分柜存放，不得未脱外衣进入更衣室； 4、进入风淋室或气闸室必须关好一个门再开另一个门（二门不得同时打开）； 5、进入洁净区后，脱下外衣后必须按规定洗手（六步洗手法）；,对洁净室内工作人员的要求,6、洗过的手要用烘干器烘干； 7、要以站立姿势穿洁净服，不要使工作服碰地面、工作台等可能有尘的物品； 8、换穿洁净服后须对手进行消毒； 9、在洁净室内不得拉开衣服上的拉链或扣子，不得将洁净服穿出洁净区； 10、在洁净室内动作要轻，不得拖足行走。,六步洗手法,

8、第一步：掌心相对，手指并拢相互摩擦； 第二步：手心对手背沿指缝相互搓擦，交换进行； 第三步：掌心相对，双手交叉沿指缝相互摩擦； 第四步：一手握另一手大拇指旋转搓擦，交换进行； 第五步：弯曲各手指关节，在另一手掌心旋转搓擦，交换进行； 第六步：搓洗手腕，交换进行。,气闸室,气闸室：为保持洁净室内的空气洁净度和正压控制而设置的缓冲室，洁净室入口宜设空气吹淋室。当不设空气吹淋室时，应设气闸室。 气闸室相对于相连接的各功能间（或环境）的空气压力为负压，并且全排。气闸室的两侧，可以是非洁净区对洁净区，也可以是洁净区对洁净区。,二、物料净化,GMP对原辅料，包装材料均作了相应的规范要求，如原辅料进入洁净区

9、其“洗、吹”车间必须在有相应净化级别的条件下进行。进入洁净室（区）的原辅料、包装材料等必须有一定程序的物净措施。 具体来说，工艺上的物料净化包括脱包、传递和传输。 脱外包包括采用吸尘器或清扫的方式清除物料外包装表面的尘粒，污染较大，故脱外包间应设置在洁净室外侧。 在脱外包间与洁净室（区）之间应设置传递窗（柜）或缓冲间，用于清洁后的原辅料、包装材料和其他物品的传递。传递窗（柜）两边的传递门，应有连锁装置，防止同时被打开，密封性好并易清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构，应满足传递物品的大小和重量需要。,三、工艺布局,洁净室（区）的工艺布局应按生产流程及各工序所要求的空气洁净级别，做到布局合理、紧凑、既

10、要有利于生产操作和管理，又要有利于空气洁净度的控制。同时既要考虑生产的流程，还需防止人流、物流之间的混杂和交叉污染。主要应符合以下各项要求： 1、进出不同洁净级别的人员和物料的出入口，均应分别设置，人员和物料进入洁净室（区）的入口处，应设有各自的净化室和设施。 2、洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道。 3、洁净区每一生产层每一洁净区均应设安全出口，一般应在相对方向上设一个，面积较小或人员较少时，可按建筑设计防火规范设一个。 4、洁净区门的开启方向，除同向室外的门和安全门应向外开启外，其余的门均向压力大的方向开启。,5、有防爆要求的

11、洁净室应按有关规定设置。 6、人净措施及人流。生产区平面上的人身净化（简称人净）布置包括一更（含鞋）、洗手、二更、缓冲几个部分。,b. 更衣阶段宜分为洁净工作服和无菌工作服。 c. 一更一般为第一次换鞋，脱外衣，不能进入洁净区；二更为换洁净工作服，二更可按 30 万级或 10 万级设计，使其干净气流靠正压通过一更压出。一更不必另送洁净风，当然，少送一些也是可以的。换洁净工作服后，可进入除无菌操作的万级下局部百级或万级洁净室之外的任何级别区域。不允许穿不同洁净室（区）或不同级别的服装的人乱窜。,d. 进入无菌操作区（万级下的局部百级或万级）须要换上无菌工作服e.进入时脱下衣服和换上工作服必须分室

12、进行。设计换鞋、脱衣、换衣（二更）各环节时应采用通过式，这是很重要的原则。 f. 由于洗衣房是有水、汽的场所，要求有排风，保持负压。,7、物净措施及物料流通 在洁净室之间做物件短暂非连续传递时可用传递窗。 传递窗分为一般型、连锁型和净化型。 一般室间传递（含级别不同），可用一般型，必要时可用警示标识提示门的开关与否；无菌和非无菌或有强烈污染源的和无污染源的室间传递，可用连锁型。 非常担心交叉污染的重要场合之间的传递，可用净化型。 传递窗内部均可设置紫外灯。,四、设备与工装,洁净室（区）内设备与工艺装备的选用原则 防尘、防污染 结构型式与材料不应对洁净环境产生污染，有防止尘埃产生和扩散的措施。

13、设备、工装表面是光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。 操作台光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘，并便于清洗、消毒,洁净区内使用的设备、工装等不应因发尘、扬尘、积尘和不便于清洁处理而污染洁净环境；企业在设备采购程序文件或规定中对洁净区使用的设备、工装等应有防尘和防污染等要求。,结构简单、外型平整，不平的表面和复杂的机构要有不锈钢罩。,洁净室（区）内与物料或产品直接接触的设备、工装表面的要求 无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连。,设备、工艺装备与产品和物料接触的表面不能对产品有不良影响。,设备辅助用剂的要求 洁净室（区）内设备所用的润滑剂、防锈剂、清洗剂（酒

14、精）不会对产品造成污染。 若适用时，不清洗零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。,如果所用辅助剂会对产品造成暂时性污染，应可以用合适的工艺用水清洗干净管体，不应影响最终产品的质量,主要是防止对产品产生化学危害、生物学危害和微粒污染。,对设备、工装管理的要求 制定管理文件、登记和记录。 数量足够。 能够避免产品受损和有效防止产品污染。,设备、工装表面要光洁、平整、不得有物质脱落，要具有良好的密封性，易于清洗和消毒（需要时）。设备、工装要尽可能固定岗位和体现专用，洁净区内外的设备、工装要严格区别和分开，不能跨区传递和使用。,五、采购与物料管理,供应商的选择 该供应商选择原则：

15、已获得各种官方要求的相关许可证照 行业知名度、信誉、服务、价格等、 资料评估确认 采购部要求候选供应商提供以下资料并进行确认： 企业证照等资格确认，证照复印件需盖有供应商公司印章 确认物料质量标准是否符合国家、行业及我司产品特性要求 确认物料的近期检验报告等资料 物料安全数据表（MSDS)、原辅料国际命名 功效说明,样品试验 质量部对该供应商所提供的的物料样品依据相应的标准进行检测 研发部（生产部）对物料进行试验 原料需提供三批样品及相应的检验报告 验证 原料按实际生产条件进行连续三批工艺验证 加速稳定性试验（45，75%RH，6个月） 加速稳定性试验（3个月后）及常规检验合格，此三批产品可放

16、行销售，该物料应用于相应产品,供应商现场评估 新物料供应商或供应商进行了重大变更及必要时进行 由质量部、采购部对供应商进行评估，必要时研发部、生产部参与 评估内容 企业资料 员工总数及专业能力 产品研发能力 制造能力评估： 设备制造能力、保养制度、生产工艺水平等、 质量管理制度 顾客订单保障能力及客户服务,建立合作关系： 各部门提交物资需求表，经相关部门或总经理批准后，采购部与供应商正式建立合作关系 原辅料的采购还需与供应商签署质量协议等确认文件 采购部建立合格供应商档案,采购流程 物料采购应从合格供应商名录中选择 对采购计划进行评估，确认采购计划是否可达成 采购合同需经审批，并归档备查,供应

17、商档案 供应物料列表（清单） 供应商基本信息 质量标准 供应商相关证照（及时更新） 现场评估报告 样品检验报告 稳定性试验报告,物料验收 物料管理员依据送货单、采购订单或协议核对各项信息 检查物料进厂标识 按照进货检验规程对物料进行相应的检验 检验完毕，出具检验报告 不符合验收标准的则提交不合格报告，并提交不合格处理单，由技术、采购、生产、质量部门协商处理,物料有效期 物料有效期一般为三年 有效期到期将进行复验，复验合格可延长原有效期一半的时间 只可延长一次有效期,不合格物料按照“不合格处理单”审批结果处理 物料特殊放行需要由提出部门提交“紧急放行单”经质量部、技术部审批后直接使用或经挑选后放

18、行使用，放行前质量部应核查供应商为合格供应商 不合格物料处理方式包括 退回供应商，标签说明书类包材及内包材在我司销毁而不退回供应商，供应商承担相应费用 降级使用 生产前返工,物料贮存管理 物料需按区域存放 按物料状态：待验、合格、不合格、退货 原料需依据其具体要求（温湿度、光照，物料安全性）贮存，应要求供应商提供相关信息 不合格物料贮存在不合格区域，采购部或仓库管理员应尽快对其按照“不合格处理单”进行处理,物料异常处理 检验合格后，物料在贮存、使用过程中发生霉变、受潮、变色、破裂、数量不符等情况则属于物料异常 处理方式：优先使用、不合格退回供应商或报废 质量部或采购部就该物料异常与供应商联系，

19、必要时应要求供应商回复纠正及预防措施,物料变更供应商按照新供应商评估相关流程执行 物料生产工艺、规格等重大变更需进行相应的测试、验证以确认该变更的符合性 原料变更供应商：验证合格后由研发部（技术部）提交变更申请表，经质量部批准后实施变更,内包材变更 包括供应商、材质、工艺、模具等重大变更 采购部提交“变更申请审批表” 及内包材材料开发（变更）测试方案等文件，由研发部、技术部、生产部等进行相关测试、验证 测试通过后，由质量部进行评审，必要时需由注册部提交药监部门备案 质量部批准变更后，相关部门执行变更,六、质量体系文件,质量体系文件的构成和作用,按质量管理标准描述的质量体系,描述质量管理体系所涉

20、及到的各个部门的职能活动,详细的作业文件,质量体系文件层次图,质量管理体系文件通常包括： 质量方针和质量目标 质量手册 程序文件 作业指导书、规范、表格、外来文件 质量记录,体系为 主线,质量体系文件的构成和作用,文件能够沟通意图、统一行动，其使用有助于：,满足顾客要求和质量改进 提供适宜的培训 重复性和可追溯性 提供客观证据 评价质量管理体系的有效性和持续适宜性,1.2 文件的价值,贯彻阐明组织的质量方针、质量目标、管理承诺、程序和要求 描述和实施有效的质量管理体系，提供总体性控制要求 对外介绍其质量管理体系，证明体系符合标准要求，证实组织有能力稳定提供满足顾客和符合法律法规要求的产品 作为

21、质量体系审核的依据 质量管理体系情况改变时，保持质量管理体系的完整性 按手册要求和相应方法培训人员,1.3 质量手册的作用,是质量手册的支持性文件 能恰当而连续地控制各项质量活动 使质量体系具有预防控制和及时纠偏的能力 变“人治”为“法治”，实现依法治厂,1.4 程序文件的作用,1.5 作业指导书的作用,只有在程序文件不能满足某些具体活动的特定要求时，才有必要编制作业指导书。 达到作业的一致性。,提供证实 实现可追溯性 预防的依据,1.6 质量记录作用,2.如何编写质量手册,2.1 内容,2.2 质量手册的编写步骤与方法,3. 如何编写质量体系程序文件,程序定义：为进行某项活动或过程所规定的途

22、径 3.1基本要求 3.2 质量体系文件的内容 3.3 质量体系考核至少所需的程序文件 3.4 程序文件编写要点,（1）满足质量体系考核要求； （2）符合法律法规要求； （3）系统性：层次清楚、接口明确、结构合理、协调有序； （4）适宜性：充分考虑组织规模、产品的特点、原有的管理经验、人员素质和技能以及培训的程度，以使体系文件保持一个合理的水平； （5）高增值性、不断优化。,3.1 基本要求,3.2 质量体系文件的内容,3.3 质量体系考核至少所需的程序文件（示例）,3.4 程序文件编写要点,除工作指导书外，其余都属于技术文件范畴,4. 如何编写作业指导书（work instructions）

23、,基本要求：应能指导具体的作业活动，详细规定某项活动如何进行，怎么展开，需要什么设备条件，达到什么要求。 从实际出发，当没有作业指导书就会产生不利影响时，应制定并保持作业指导书，对所有活动的实施进行描述； 服从体系文件特别是程序文件的需要； 要以技术规范、技术标准、以及相关法规和其他要求为依据； 必须由相关作业的操作人员、技术人员参与编制，并由部门负责人审批。 力求简练、准确。,4.1 基本要求,4.2 作业指导书的内容,5. 如何编写表格和报告,5.1 质量记录的种类,5.2 表格报告和质量记录的区别,5.3 表格和报告的编制,5.5 编制质量记录需注意的几个方面,6 质量体系文件的批准、发

24、布和控制过程,由授权人员评审确保清楚、准确、充分、结构恰当； 放行前应得到负责文件实施的管理者的批准； 确保所有需要文件有人员能够得到适用文件的有效版本。,6.1 评审和批准、分发,更改过程应当执行与制定原文件相同的评审和批准过程,6.2 更改,6.3发布和更改控制,七、生产管理,稳定的工艺,工艺查证,工艺变更及新产品投产,洁净室的管理,工艺用水的管理,水是不稳定系统，没有合格报告书不使用 饮用水每年需向当地检疫站或水厂索取当年的检测报告 严格按照工艺用水要求使用，不得随意变更，降级使用。使用前应先放水3060s。,压缩空气的管理,3、不合格品管理,状态标识管理,状态标识是有效避免差错的有效措施，调换状态标识与生产记录一样是生产过程的一部分。 生产状态（生产状态卡、清场合格证） 设备状态（运行中、检修中、备用、完好等） 清洁状态（已清洁、待清洁）,生产记录的管理 1、各种记录填写要求字迹清晰、内容真实、数据准确，及时填写，不得提前记录或追记 2、各种记录必须有操作人、复核人签名 3、记录不得撕毁或任意更改，确实需要更改时，