抗生素相关性腹泻

1、抗生素相关性腹泻,抗生素相关性腹泻的诱因,抗生素相关性腹泻诱因主要为抗生素的应用,常由肠道正常菌群遭到破坏、胃肠蠕动加快、肠道黏膜损害等引发。,抗生素相关性腹泻,一经确诊应立即停用相关抗生素,轻症患者停用后多能自愈,重症患者需用针对艰难梭菌的抗生素治疗。 合理使用抗生素是预防的关键。,抗生素相关性腹泻的定义,抗生素相关性腹泻( antibiotic associated diarrhea, aad )是由于接受抗生素治疗而引起的一系列严重程度不同、以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。,抗生素相关性腹泻其他相关名称,抗生素相关肠炎(antibiotics associated colitis

2、,aac) 艰难梭菌相关性腹泻(clostridium difficile associated diarrhea,cdad) 伪膜性肠炎(pseudomembranous colitis, pmc),抗生素相关性腹泻,aad为抗生素治疗的较为常见的不良反应,其发生率因人群及抗生素种类的差异而不同,一般认为在5%30%。目前已知700多种药物可引起腹泻,其中25%是抗生素。,aad的病因及发病机制,不同种类的抗生素引起腹泻的原因及发病机制不尽相同,归结起来可以分为以下3类： 肠道正常菌群遭到破坏 胃肠蠕动加快 肠道黏膜损害,肠道正常菌群遭到破坏,一方面使肠道菌群相关的糖类的代谢降低,致使糖类吸

3、收不良,肠腔中的有机酸、阳离子和糖类聚集,从而导致渗透性腹泻; 另一方面正常菌群的破坏也导致了病原微生物的异常增殖,特别是艰难梭菌(clostridium difficile)的感染。,肠道正常菌群遭到破坏,艰难梭菌是一种专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌,其致病主要通过毒素介导。 艰难梭菌能产生两种毒素,肠毒素(毒素a)及细胞毒素(毒素b)。,肠道正常菌群遭到破坏,毒素a是主要的毒力因子,具有很强的肠毒素活性。通过黏膜上皮细胞的camp系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻,甚至引起黏膜出血。 毒素b为细胞毒素,可直接损伤肠壁细胞,引起炎症,导致渗出性腹泻。,肠道正常菌群遭到破坏,目前认为艰难梭菌是抗生素

4、相关腹泻的主要病因,10%25%的aad和几乎所有的pmc均由此菌引起。 与aad有关的其他病原菌如产气荚膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌(mrsa)、念珠菌、催产克雷伯菌、沙门菌等也见有报道。,胃肠蠕动加快,有些抗生素如红霉素,为胃动素受体激动剂,可使胃肠蠕动增快,导致运动性腹泻; 又如阿莫西林有刺激肠蠕动的作用,也可导致运动性腹泻。,肠道粘膜损害,有些抗生素如氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等,可直接引起肠道黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低,导致肠道内营养物质的吸收障碍,从而引起吸收不良性腹泻。,aad的危险因素,抗生素的种类 患者因素 医疗干预措施及药物 其他

5、,aad的危险因素-抗生素的种类,(1)广谱抗生素较窄谱易发aad,有报道称广谱抗生素引起aad的概率是窄谱抗生素的1070倍。其中林可霉素、氯洁霉素人工合成青霉素头孢菌素; (2)2、3代头孢菌素易发aad;喹诺酮类也可引起aad;,aad的危险因素-抗生素的种类,(3)吸收不完全或分泌进入胆汁导致肠内高浓度的抗生素易发生aad; (4)抗生素联合应用、疗程长,aad发生率越高。,aad的危险因素-患者因素,高龄(60岁)是aad的一个重要危险因素; 危重患者、原发疾病重、急性生理和慢性健康评估(apache)评分高的患者易发生aad; 住院时间越长,aad发生率越高; 患者的免疫状况也与发

6、生aad的危险密切相关,免疫力低下如肿瘤化疗、移植、长期卧床的患者发生aad的危险明显增加。,aad的危险因素-医疗干预措施及药物,医疗干预措施越多,如机械通气、透析、肠内营养的患者发生aad的风险越高。 另外,一些药物如抗肠蠕动药物、抑酸剂等的使用也可增加aad的危险。,aad的危险因素-其他,医院的环境、医务人员手的污染、电子直肠体温计的使用等也是导致院内感染aad及传播的重要相关因素,aad的诊断要点,近期使用抗生素史 临床表现 辅助检查,aad的诊断要点- 近期应用抗生素史,患者在应用抗生素治疗期间或用药后3周内,突然出现腹泻,尤其是老年、病情危重、恶性肿瘤、外科大手术后者,应怀疑aa

7、d的可能性。 症状常在抗生素治疗的49天开始出现,但也可能在停用抗生素后发生。,aad的诊断要点- 临床表现,aad的临床表现依病变的程度而不同,根据临床表现可分为单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型。 根据病情轻重可分为轻、中、重型和暴发型。,aad的诊断要点- 临床表现,主要症状为腹泻,每日220次,大多数呈黄绿色水样便,少有脓血样便。 常伴有腹胀、腹痛、发热,可伴有里急后重。 患者可有厌食、精神不振等表现。 可伴有发热、恶心呕吐。 重症患者可出现脱水、中毒性休克或中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻甚至死亡。,aad的诊断要点- 临床表现,急性出血性肠炎主要与

8、应用广谱青霉素特别是氨苄西林有关。 肠黏膜以出血性病变为主，病变一般呈区域性分布，主要累及横结肠，可累及近段结肠，直肠多不受累。严重者可波及全结肠。 起病急，腹痛较前者重，便血明显。病程短，约1周左右。,aad的诊断要点- 辅助检查,(1)大便检查： 大便常规：可见白细胞,多数无肉眼血便或黏液便,有时便潜血可呈阳性。,aad的诊断要点- 辅助检查,（1）大便检查 大便培养：敏感性为89%100%;大便培养分离出艰难梭菌即可确诊,但对aad的诊断缺乏特异性,因为非产毒株也被分离出来,因此培养阴性者也不能除外aad的诊断。 粪便厌氧培养出艰难梭菌后,还应进行毒素鉴定。,aad的诊断要点- 辅助检查

9、,（2）血常规及生化检查: 血常规可见白细胞计数升高,甚至出现类白血病反应。 血生化检查:可有电解质、酸碱平衡紊乱、低蛋白血症。艰难梭菌抗原乳胶凝集实验敏感性和特异性均不如其它检查,pcr毒素基因检测尚处于研究阶段。,aad的诊断要点- 辅助检查,（3）内镜检查 是诊断伪膜性肠炎快速而可靠的方法。如病变轻、肠镜检查过早或治疗及时,内镜检查可无典型表现,肠黏膜可正常或仅有弥漫或斑片状充血、水肿。 严重者可见黏膜表面覆以黄白或黄绿色伪膜。,艰难梭菌便培养和毒素检测呈阳性的腹泻患者中,大约50%患者可以通过内镜发现伪膜。 伪膜多局限于直肠或乙状结肠,也可位于结肠的其它部分。 早期伪膜呈斑点状跳跃分布

10、,进一步扩大,隆起,周围红晕,红晕周边黏膜正常或水肿。,伪膜可呈黄白色、灰色、灰黄色或黄褐色,隆起于黏膜,周围绕以红晕,重症病例伪膜可相互融合成片,甚至可形成伪膜管型。 因为有穿孔风险,故暴发性重度腹泻患者行结肠镜检查属相对禁忌。,aad的诊断要点- 辅助检查,（4）影像学检查 x线腹部平片可显示肠麻痹或轻至中度肠管扩张。 钡灌肠检查对怀疑aad的患者无助于明确诊断,且有可能使病情加重的危险。 ct扫描可发现肠壁水肿或炎症表现,对暴发性重度肠炎诊断有帮助。,aad的治疗对策,停用相关抗生素 床旁隔离 抗艰难梭菌治疗 吸附艰难梭菌毒素 扶植肠道正常菌群 抗休克与全身治疗,aad的治疗对策,停用相

11、关抗生素 一旦临床高度怀疑或已确诊aad,应及早停用有关抗生素。 对于原发病必须继续使用者,可给予针对性强的窄谱抗生素。 轻症者停药后可自行缓解而不需进一步治疗,但由于潜在的高死亡率,目前对大多数患者采取针对病原菌的抗菌治疗。 应避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药。,aad的治疗对策,床旁隔离 cdad患者的粪便可以污染周围环境,引起医院内感染,因此对患者应给予床旁隔离。医护人员接触患者前后要正确洗手。,aad的治疗对策,抗艰难梭菌治疗 对有严重腹泻或肠炎的患者、老年患者、伴发多种疾病的患者以及不能停用原用抗生素的患者应给予针对艰难梭菌的抗生素治疗。 临床常用甲硝唑、万古霉素、杆菌肽、替考拉宁、微生

12、态制剂等。,(1)甲硝唑:250500mg,每日3次,714天,重症者静点500mg,每6小时1次; (2)万古霉素:适用于中-重度患者,一般125-500mg,每日4次,用714天; (3)杆菌肽:25 000u,每日4次,714天。多用于上述药无效或复发者。 (4)褐霉素(furidic acid):文献报道用褐霉素治疗pmc,每天0515g,症状缓解作用与万古霉素相近。,aad的治疗对策,吸附艰难梭菌毒素 消胆胺45g,每日34次,714天,适于中度病情或复发者。应注意不能与万古霉素合用;污泥状梭状芽胞杆菌抗毒素50 000u静点,每日2次。,aad的治疗对策,扶植肠道正常菌群 目前临床

13、应用的主要有整肠生05g,每日3次;丽珠肠乐每日24g 。,aad的治疗对策,抗休克与全身治疗 补充液体、纠正电解质紊乱和酸中毒,必要时使用肾上腺皮质激素、血管活性药物及输全血。 对重症或爆发型pmc患者,治疗开始即应选用万古霉素口服治疗。当患者病情严重伴有肠麻痹或中毒性巨结肠时,应加用甲硝唑静滴,剂量为250500mg,每68小时1次。,aad的治疗对策,抗休克与全身治疗 对甲硝唑静滴治疗无效者,可通过鼻胃管或灌肠应用万古霉素。 对治疗无效的重症患者以及并发中毒性巨结肠、结肠穿孔等急腹症者应予外科手术治疗。 对多次复发者,在应用万古霉素或甲硝唑口服714天控制症状后,在随后的3周内再予下述的

14、一种药物进行治疗:消胆胺4mg,每日4次口服;或乳酸杆菌1g,每日4次口服;或万古霉素125mg,隔日1次口服;用药均为3周。,aad的合理用药,由于抗生素相关肠炎的发病诱因主要为抗生素的应用,因此一经确诊,治疗应立即停用相关的抗生素。 轻症患者停用相关的抗生素后多能自愈。 对于症状较重的患者,需要用针对艰难梭菌的抗生素治疗。,合理用药-关于药物的选择,甲硝唑是治疗艰难梭菌感染的一线用药,其疗效与万古霉素相似。 首选此药是因为考虑到对万古霉素耐药的肠球菌有逐渐增加的趋势,特别是医院内感染。 但对于怀孕的患者应优先考虑使用万古霉素。替考拉宁效果与万古霉素相似,但也需考虑出现耐药肠球菌的可能。 阴

15、离子交换树脂可与万古霉素结合,故两药不宜同时服用。,合理用药-给药途径,建议口服给药,因为艰难梭菌停留在肠腔内而不侵犯肠黏膜。 万古霉素很少经肠道吸收,在肠道内药物浓度高,副作用小,因此不宜静脉使用。 对于有肠梗阻的患者,可考虑通过鼻胃管或鼻肠管给与甲硝唑和万古霉素。 对合并中毒性结肠扩张的患者,不宜口服给药,可作回肠或横结肠造瘘,经瘘口或直肠将万古霉素作肠腔内注射。 对于病情严重无法耐受口服给药的患者可静滴甲硝唑。,合理用药-药物的疗程,绝大多数患者在服用万古霉素后2448小时内症状改善。 使用甲硝唑治疗至少持续5天后才能判断治疗是否失败。 通常抗生素使用时间为1014天。关于口服万古霉素的

16、疗程,我们的经验对于初发的病例最短3天,一般不超过10天。,合理用药-对于复发的治疗,艰难梭菌感染特别是医院内感染复发率高达20% 25%,复发通常是由于治疗后结肠内遗留的孢子萌发或复原后的再次感染。 多次复发的相关因素有:肠道内抗生素未达到有效的抑菌浓度;疗程过短,未完全清除杀灭艰难梭菌。 初次复发患者的治疗与初次感染者相同,使用万古霉素或甲硝唑1014天;对于反复复发的患者,目前尚缺乏可靠的治疗手段。有报道对甲硝唑耐药的艰难梭菌介导对万古霉素耐药。,合理用药-对于复发的治疗,文献报道尝试有多种治疗复发的方法： 如甲硝唑治疗10天后给予消胆胺加益生菌疗程4周; 小剂量万古霉素与阴离子交换树脂交替使用、延长万古霉素疗程,逐渐减少剂量 第1周:万古霉素125mg/次,q6h; 第2周:万古霉素125mg/次,q12h; 第3周:万古霉素125mg/次,qd; 第45周:万古霉素125mgd-1,qod;第67周:万古霉素125mgd-1,q3d、扶植肠道正常菌群等。 目前对反复发作的患者采