从《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》看白三烯受体拮抗剂的应用

从儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版)看白三烯受体拮抗剂的应用,05-2018-RESP-1179261-0000,内容,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,背景,2008年修订的儿童支气管哮喘诊断和防治指南对提高我国儿童哮喘的防治水平发挥了重要的作用2016年3月，儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版)发表于中华儿科杂志新版指南在2008年指南的基础上，参照近年来国外发表的哮喘防治指南以及国内的哮喘诊治共识，汲取新的循证医学证据，同时结合国内防治儿童哮喘的重要临床经验进行修订，使其更具有实用性和可操作性，为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,哮喘的定义,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病1,20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.2. 全国儿科哮喘防治协作组. 中华结核和呼吸杂志 1993,16(哮喘增刊):64-68.3. 全国儿童哮喘防治协作组. 中华儿科杂志 2003,41(2):123-127.4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.,2,3,4,我国城市儿童哮喘漏诊率达30%,4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示4：,CVA=咳嗽变异性哮喘；a31.4%=4387/13992；b69.9%=8834/12634；c56.8%=771/1358；d21.0%=285/1358研究设计：第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于2009年9月至2010年8月在全国27个省或自治区，4个直辖市等共43座城市，开展0-14岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成463982名儿童的初筛。,在4387名漏诊儿童中：46.2%曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎41.6%曾被诊断为肺炎或支气管炎,哮喘的正确诊断率仍有待提高,既往未明确诊断哮喘的儿童达31.4%a,确定为典型哮喘的儿童中，既往正确诊断率（哮喘或CVA）为69.9%b确定为CVA的儿童中，既往正确诊断率仅为56.8%c，21.0%d被诊断为支气管炎,儿童哮喘的临床特点典型哮喘的呼吸道症状特征,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,哮喘诊断标准,哮喘的诊断主要依据呼吸道症状、体征及肺功能检查，证实存在可变的呼气气流受限，并排除可引起相关症状的其他疾病,FEV1=第一秒用力呼气量；PEF=最大呼气峰流量,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,4周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效抗哮喘药物诊断性治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支气管激发试验阳性和（或）PEF日间变异率（连续监测2周）13%个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,哮喘诊断和病情监测评估的相关检查,肺通气功能检测诊断哮喘的重要手段评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据过敏状态检测气道炎症指标检测诱导痰嗜酸性粒细胞分类计数FeNO检测：不推荐单纯以FeNO水平高低作为决定哮喘患儿是否使用ICS治疗，或ICS升/降级治疗的依据胸部影像学检查支气管镜检查哮喘临床评估工具,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,治疗目标,达到并维持症状的控制维持正常活动水平，包括运动能力维持肺功能水平尽量接近正常预防哮喘急性发作避免因哮喘药物治疗导致的不良反应预防哮喘导致的死亡,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,防治原则：尽早开始长期、持续、规范、个体化,防治原则,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,新版指南强调基于症状控制的哮喘管理模式,治疗过程中遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,哮喘控制水平分级,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,a评估近4周（1个月）的哮喘症状b持续至少数分钟c较其他儿童跑步/玩耍减少，步行/玩耍时容易疲劳,哮喘严重程度分级,哮喘病情严重程度应依据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性评估分级，因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估哮喘严重程度不是固定不变的，会随着治疗时间而变化,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,6岁儿童哮喘的长期治疗方案,中高剂量ICS/LABA,低剂量ICS,低剂量ICS/LABA,中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+口服最低剂量糖皮质激素,一般不需要,第1级,第2级,第3级,第4级,第5级,哮喘防治教育、环境控制,按需使用速效2受体激动剂,降级,升级,治疗级别,控制药物,优选方案,其他方案,LTRA间歇（高）剂量ICS,中高剂量ICS+ LTRA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA或缓释茶碱,低剂量ICS+LTRA中高剂量ICS低剂量ICS+缓释茶碱,中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+抗IgE治疗,ICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,6岁儿童哮喘的长期治疗方案,中高剂量ICS+LTRA,低剂量ICS,中剂量ICS,一般不需要,第1级,第2级,第3级,哮喘防治教育、环境控制,按需使用速效2受体激动剂,降级,升级,治疗级别,控制药物,优选方案,其他方案,LTRA间歇（高）剂量ICS,中高剂量ICS/LABA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS+LTRA（或LABA）与口服最低剂量糖皮质激素,低剂量ICS+LTRA,ICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,第4级,LTRA地位提升,儿童哮喘常用药物：缓解药物,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,儿童哮喘常用药物：控制药物,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,儿童哮喘常用药物：控制药物,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,临床缓解期的处理：剂量与疗程调整,控制治疗的剂量调整和疗程有相当比例的6岁哮喘患儿的症状会自然缓解，因此对此年龄儿童的控制治疗方案，每年至少要进行两次评估以决定是否需要继续治疗，经过3-6个月的控制治疗后病情稳定，可以考虑停药观察，但是要重视停药后的管理和随访如果出现哮喘症状复发，应根据症状发作的强度和频度确定进一步的治疗方案如果仅为偶尔出现轻微喘息症状，对症治疗症状后可以继续停药观察非频发的一般性喘息发作，恢复至停药前的治疗方案当出现严重和（或）频繁发作，应在停药前方案的基础上升级或越级治疗应选择合适的时机调整控制药物的剂量和疗程，避免在气候变化、呼吸道感染、旅行等情况下进行,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,注：(1) 判断急性发作严重程度时，只要存在某项严重程度的指标，即可归入该严重程度等级(2) 幼龄儿童较年长儿童和成人更易发生高碳酸血症（低通气）,6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,a血氧饱和度是指在吸氧和支气管舒张剂治疗前的测得值b需要考虑儿童的正常语言发育过程c判断重度发作时，只要存在一项就可归入该等级,急性发作期治疗：在原治疗基础上进行个体化治疗,儿童哮喘急性发作期的治疗需根据患儿年龄、发作严重程度及诊疗条件选择合适的初始治疗方案，并连续评估对治疗的反应，在原治疗基础上进行个体化治疗：氧疗吸入速效2受体激动剂（治疗儿童哮喘急性发作的一线药物）糖皮质激素（全身应用糖皮质激素是治疗儿童哮喘重度发作的一线药物，病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗）抗胆碱能药物硫酸镁茶碱经合理联合治疗，但症状持续加重，出现呼吸衰竭征象时，应及时给予辅助机械通气治疗,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,内容,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,白三烯受体拮抗剂是指南推荐的哮喘控制药物,儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版)推荐1：非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛可作为哮喘诊断性治疗药物可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗，尤其适用于无法应用、不愿使用ICS或合并过敏性鼻炎的哮喘患儿可部分预防运动诱发性支气管痉挛LTRA与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效，是6岁儿童哮喘的长期治疗方案中第4级治疗的优选方案对6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性，有证据表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求耐受性好，副作用少，服用方便,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.,NEW,内容,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,5. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /,平滑肌细胞,嗜酸性粒细胞,Th2细胞,白三烯可介导一系列气道反应6，并与细胞因子相互作用7,6. Data on file, MSD LPC (CT)7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.8. Nagata M, Saito K. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131 Suppl 1:7-10.,白三烯,IL-13,收缩与增殖7,募集、活化和存活8,气道状态,收缩,白三烯与细胞因子相互作用，,上调生物合成和受体表达7,进一步收缩,舒张,平滑肌细胞,嗜酸性粒细胞,Th2细胞,孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应6，改善哮喘症状和肺功能5,5. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /6. Data on file, MSD LPC (CT),白三烯,IL-13,气道状态,收缩的气道,孟鲁司特可选择性阻断白三烯与其受体的结合6,有效抑制白三烯的生理效应6,孟鲁司特起效迅速,6. Data on file, MSD LPC (CT)9. Knorr B, et al. Pediatrics. 2001;108(3):E48.,孟鲁司特安全性良好，与安慰剂相比，在整体不良反应和具体的不良反应方面没有出现有临床意义的差异（除了安慰剂组哮喘发作明显更多）。两个治疗组实验室检查的不良反应发生率相近。研究设计：一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，旨在确定孟鲁司特治疗学龄前儿童持续性哮喘的安全性，并进一步探讨孟鲁司特控制哮喘的疗效。研究共纳入689名2-5岁持续性哮喘患儿。2周单盲、安慰剂导入期后，患儿随机接受孟鲁司特4mg/日（n=461）或安慰剂（n=228）治疗12周。疗效终点包括日间和夜间的哮喘症状、每日激动剂使用、无哮喘天数、哮喘发作频率、因哮喘发作而退出研究的患者数、急救药物的需求、医师和看护人员整体评估的变化、针对看护人员的哮喘特定生活质量和外周血嗜酸性粒细胞计数。,一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究显示9：,以哮喘控制指标来评价治疗效果，孟鲁司特的疗效在用药1天内即出现6,P=0.017,孟鲁司特治疗4周显著降低气道高反应性,P=0.001,10. Hakim F, et al. Chest. 2007;131(1):180-186.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，在学龄前哮喘患儿中，通过评估引起FEV1下降20%时的激发浓度（PC20）来确定孟鲁司特对气道高反应性的效果。研究共纳入26名3-6岁的轻度哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mg qd或安慰剂治疗4周，洗脱期2周，然后交换治疗方案治疗4周。主要终点为PC20和出现FEV1下降20%的级数。,一项为期4周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究显示10：,孟鲁司特独特作用机制，疗效确切7,六项在哮喘患者中开展的研究分别显示11-16：,7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 11. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 13. Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1340. 15. Israel E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854.,12. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 14. Dempsey OJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 16. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648.,主要终点结果：11. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P0.001）。12. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善FEV1（P0.001）和日间哮喘症状（P0.001）。15. 孟鲁司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41.4%、41.1%和26.8%，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（P=0.929），均高于安慰剂组（均为P0.001）。16. 治疗期间孟鲁司特组80%和沙美特罗组83.3%的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为1.20，达到非劣效标准。研究设计：a. 一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。b. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入681名慢性哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=408）或安慰剂（n=273）治疗12周，最后在3周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，23%的患者同时使用ICS。主要终点为第一秒用力呼气量（FEV1）和日间哮喘症状。c. 一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入20名18-65岁的轻度哮喘患者，在1周导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd或安慰剂治疗2周，在1周洗脱期后，交换治疗方案治疗2周，最后进入1周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。d. 一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入21名18-65岁的轻度持续性哮喘患者，在1-2周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德450g qd或孟鲁司特10mg qd治疗4周，在洗脱期后，交换治疗方案治疗4周。主要终点为乙酰甲胆碱PD20，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量（FEV1）降低20%时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。e. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入782名哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=339）、倍氯米松200g bid（n=332）或安慰剂（n=111）治疗6周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。f. 一项多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入1473名14-73岁的中-重度持续性哮喘患者，在4周氟替卡松导入期后，随机加用沙美特罗84g/d（n=730）或孟鲁司特10mg qd（n=743）治疗48周。主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌注）。,长期治疗,特殊表型,孟鲁司特临床研究解析,预干预治疗,药物安全性,日间哮喘症状,夜间哮喘症状,孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿日夜间哮喘症状,一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示17：,17. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.,*与基线相比，P0.05；与安慰剂相比，P0.05基线时（0周）患者数分别为孟鲁司特组n=89、安慰剂组n=42。日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为0-5分6个等级。夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为0-4分5个等级。研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg qd（n=89）治疗12周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、PEF、每周短效2受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。,FEV1,FEF 25%-75%,孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿肺功能,P0.05,P0.05,n=77,n=35,n=89,n=42,n=77,n=35,n=89,n=42,FEV1 = 第1秒用力呼气量；FEF 25%-75% = 用力呼气流量（FEF）占用力肺活量的25%-75%研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg qd（n=89）治疗12周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、PEF、每周短效2受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。,一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示17：,17. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.,孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿增加无急救天数不亚于氟替卡松,平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7%, -0.9%)增加无急救天数：孟鲁司特不亚于氟替卡松,18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.,一项为期12个月的随机、双盲的非劣效性研究显示18：,研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，在4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15周岁，给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例。,18. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368.,孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿FEV1改善不亚于氟替卡松,P=0.232,一项为期12个月的随机、双盲的非劣效性研究显示18：,主要终点结果：孟鲁司特组1年中哮喘无急救天数比例为84.0%，较基线增加22.4% (95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松组为86.7%，较基线增加25.2% (95% CI: 23.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，这个差异小于每月1天，同时95% CI的下限高于-7%，证实孟鲁司特增加哮喘无急救天数不亚于吸入氟替卡松。研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，在4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15周岁，给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例。,孟鲁司特治疗2-8岁轻度持续性哮喘患儿与雾化吸入布地奈德的52周疗效相当,19. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.,P=NS,一项为期52周的随机、对照的开放性研究显示19：,主要终点结果：52周内孟鲁司特组和布地奈德组患者首次额外用药的时间没有显著性差异（P=0.285）。研究设计：一项多中心、随机、对照的开放性研究，共纳入395名2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德0.5mg qd（n=197）或口服孟鲁司特4mg或5mg qd（n=198）治疗52周。轻度哮喘急性发作时，患者每日加用1次布地奈德0.5mg雾化吸入治疗，持续14天，重度发作时，患者接受口服激素治疗，持续3-10天。主要疗效终点为52周内因哮喘急性发作而首次额外用药的时间。次要终点包括12周和26周内首次额外用药的时间，12周、26周和52周内第一次哮喘发作（轻度和重度）的时间，52周内哮喘发作，日记参数（例如呼气峰流速），患者报告的结果和医生、护士的评估。,孟鲁司特单药或联合ICS治疗12周后，超过70%的患儿达到哮喘控制,20. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21.,一项为期12周的开放性、观察性、前瞻性研究显示20：,研究设计：一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究，在2-14岁未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中，评估孟鲁司特单药或联合ICS的有效性。研究共纳入328名哮喘患儿，其中76名患儿接受孟鲁司特4mg（n=34）或5mg（n=42）单药治疗12周，252名患儿接受ICS联合孟鲁司特4mg（n=112）或5mg（n=140）治疗12周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定义为哮喘控制问卷（ACQ）评分0.75。,孟鲁司特单药或联合ICS治疗均显著降低ACQ评分,P0.001,P0.001,P0.4),孟鲁司特较安慰剂显著改善喘,息 (P=0.022)；布地奈德混悬液,与安慰剂无显著差异 (P=0.09),注：三个治疗组医疗资源利用无显著差异 (P=0.98),注：不同的临床研究不可做直接比较。,长期治疗,特殊表型,孟鲁司特临床研究解析,预干预治疗,药物安全性, 减少哮喘急性发作, 减少ICS使用,孟鲁司特显著减少2-5岁哮喘患儿由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用,24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.,一项为期12个月的随机、双盲研究显示24：,研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，以及每天使用至少2次受体激动剂、至少1天口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。,孟鲁司特提供可持续全年的有效保护,在持续12个月的研究期间，校正季节影响后，孟鲁司特较安慰剂显著降低哮喘急性发作的风险 (P=0.017),Adapted from Bisgaard H, et al (2005)研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特4mg或5mg qd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，以及每天使用至少2次受体激动剂、至少1天口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。,24. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.,一项为期12个月的随机、双盲研究显示24：,孟鲁司特与ICS和ICS+LABA相比更有效减少哮喘患儿运动后的FEV1下降,ICS=吸入性糖皮质激素 (inhaled corticosteroids)LABA=长效2受体激动剂 (long-acting 2 agonists),25. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-389.,FEV1最大下降百分比的治疗前后变化的组间差异：P=0.9：孟鲁司特 vs. 孟鲁司特+布地奈德P=0.003：孟鲁司特 vs. 布地奈德P0.001：孟鲁司特 vs. 布地奈德+福莫特罗P=0.002：孟鲁司特+布地奈德 vs. 布地奈德P0.001：孟鲁司特+布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特罗P=0.71：布地奈德 vs. 布地奈德+福莫特罗P0.001：各治疗组 vs. 安慰剂组,一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示25：,治疗前，各组患儿运动后的FEV1最大下降百分比相近（P=0.43）。研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在比较不同的儿童哮喘治疗方案预防运动诱发支气管收缩的能力。研究为期8周，共纳入100例6-18岁的特应性哮喘患儿，前4周仅按需使用沙丁胺醇缓解症状，然后随机接受布地奈德100g bid（n=20）、布地奈德100g bid+福莫特罗4.5g bid（n=20）、布地奈德100g bid+孟鲁司特5mg或10mg qd（n=20）、孟鲁司特5mg或10mg qd（n=20）或安慰剂（n=20）治疗4周，并于治疗前和治疗后进行运动激发试验。研究终点包括第1秒用力呼气量（FEV1）和运动诱发支气管痉挛的程度。,长期治疗,特殊表型,孟鲁司特临床研究解析,预干预治疗,药物安全性,孟鲁司特不影响儿童生长速率,P18个月,75%服药时间12个月,69%服药时间9个月,一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综述显示27：,研究设计：一项综述，旨在总结孟鲁司特在双盲、安慰剂对照研究（包括已发表的和尚未公开发表的研究）和阳性对照的开放性研究中的安全性和耐受性。这项综述共纳入2751名6月龄-14岁的持续性哮喘、上呼吸道感染诱发的间歇性哮喘或过敏性鼻炎患儿，包括1995年至2004年之间的5项短期、2项长期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究和3项开放性扩展研究。5项短期研究中1152名患者应用孟鲁司特，647名应用安慰剂，33名应用常规治疗，研究时长不超过12周；2项长期研究中398名应用孟鲁司特，392名应用安慰剂，119名应用常规治疗，研究时长不超过1年；3项开放性研究中729名应用孟鲁司特，227名应用常规治疗，研究时长不超过2.8年。,开放性研究显示孟鲁司特耐受性良好,a根据孟鲁司特组患儿最常报告的5种不良事件进行排序。b组间差异11.3% (95% CI: 3.62%, 18.12%)。c报告1次不良事件的患者数 (%)。d组间差异-17.4% (95% CI: -35.1%, -3.5%)。e组间差异-8.7% (95% CI: -23.6%, -2.0%)。f组间差异-5.6% (95% CI: -19.5% - -0.3%)。g组间差异-8.3% (95% CI: -16.29%, -0.97%)。h组间差异-5.2% (95% CI: -11.01%, -0.64%)。,27. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579.,一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综述显示27：,孟鲁司特覆盖人群广适合于各个年龄段哮喘患者,6. Data on file, MSD LPC (CT)28. Data on file, MSD LPC (OG)29. Dat