糖尿病肾病PPT课件

糖尿病肾病,1,目录,概述,发病机制,诊断方法,治疗手段,2,概述,糖尿病流行病学,糖尿病（diabetes mellitus DM）一般胰岛素依赖型糖尿病和成人发病型糖尿病两种，其中成人发病型糖尿病占总数的90%。根据2007年的糖尿病流行病学调查，其结果显示我国20 岁以上糖尿病标准化患病率已经达到了9.7%，全国糖尿病总患病人数更是高达9240 万人。而在2010 年我国再次进行了涵盖19 省市的糖尿病标准化患病几率调查，调查人数达到了425256 人，其以糖化血红蛋白值 6.5 为标准，糖尿病标准化患病几率达到了11.6%，糖尿病患病人数已经达到了1.139 亿人次，而糖尿病前期患病率则到了让人吃惊的50.1% 的比率，其人数达到了4.934 亿人次。1,3,糖尿病肾病(diabetic kidney disease DKD）分作为糖尿病严重的微血管并发症之一分为个期，期（急性肾小球高滤过期，伴或不伴肾体积增大）期（正常白蛋白尿期或是间歇性微量白蛋白尿，如运动后、应激状态）期（持续性微量白蛋白尿）期（进展性显性白蛋白尿）期（肾衰竭期）。,糖尿病肾病基本情况,4,DKD的现状,糖尿病肾病(diabetic kidney disease DKD）分作为糖尿病严重的微血管并发症之一，临床特征主要以蛋白尿排泄异常，严重患者常合并肾功能衰竭，已经成为终末期肾脏病（End-stage kidney disease ESRD）的主要原因。国外研究显示，糖尿病若不加以干预，约30%的型糖尿病患者在1015年内将由微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，约20%的型糖尿病在之后20年内将进展为ESRD。,根据上海糖尿病并发症研究报道显示，在930例2型糖尿病患者中微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率分别为22.8和3.42011年，另一项3738例2型糖尿病和高血压患者的研究显示白蛋白尿的患病率为29.4%。2,5,那么人们是如何从糖尿病发展到终末期肾脏病的呢，要解决这一疑问，我们需要进行糖尿病肾病发病机理探究。,6,发病机制,糖尿病肾病机制探究3,长期慢性高血糖,肾小球上皮细胞糖蛋白增多肾小管内糖尿沉积,大分子血浆蛋白运输不畅IgG及蛋白分解产物,系膜区沉积,使系膜区扩大肾小球毛细血管基底膜增厚,肾血管病变产生微血管瘤,血栓素增高,血小板功能亢进,血管收缩,血小板聚集,血液高凝,血流缓慢,晚期肾脏呈结节状肾小球硬化,微血管病变,7,糖尿病肾病是糖尿病严重的慢性并发症。其发生率在2型糖尿病病程的2025年后高达50%。2型糖尿病肾病在临床上表现为持续蛋白尿、高血压和进行性肾功能损害; 组织学上表现为肾脏肥大、肾组织大量细胞外基质积聚。典型病例表现为肾小球基底膜增厚、系膜扩张或肾小球硬化,伴或不伴小管基底膜增厚、小管萎缩和间质纤维化、小动脉透明样变等病变。,8,从分子层面,3、NADPH 氧化酶在糖尿病肾病中的作用,2、PKC 与糖尿病肾病,1、肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）与糖尿病肾病,4、TNF- 在糖尿病肾病中的作用,5、TGF- 在糖尿病肾病中的作用,6、其他因子在糖尿病肾病中的作用,9,1、肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）与糖尿病肾病,增加TNF- 和IL-1 等炎症因子,肾素,受体PRR,促进PAI-1、纤维蛋白和胶原1 的生成,调节TGF-1 生成,自分泌和旁分泌因子相互作用，例如NO，十二烷酸类，腺苷和超氧化物等。,激活AT1 导致足细胞损伤,过度活化,血管紧张素,足细胞缺失,细胞外基质增多,过度分泌,醛固酮,高血糖,影响肾小球滤过率。,糖尿病肾脏病发生,导致高血压和肾损伤,导致炎症反应,醛固酮,10,PKC-,PKC 的多种亚型,高糖条件下,2、PKC与糖尿病肾病,肾小球系膜细胞,增加Nox-2Nox-4内皮素-1VEGFTGF- CTGF,PKC-,PKC-,NADPH 依赖超氧化物,诱导的VEGF 表达,肾脏功能受损影响肾小球滤过率,激活,糖尿病肾脏病发生,11,3、NADPH氧化酶与糖尿病肾病,高糖环境,肾小球系膜细胞足细胞和内皮细胞,肾小球，近曲小管远端集合管,增加P22phox 和P47phox 表达,表达Nox-2,Nox-4 表达,gp91phox-P22phox 二聚体,上调了纤连蛋白和I 型胶原,生成NADPH 氧化酶,糖尿病肾脏病进一步发展,增加P22phox 和P47phox 表达,表达Nox-2,gp91phox-P22phox 二聚体,12,导致肾小球PA 的减少,肾小球血管收缩,4、TNF-与糖尿病肾病,TNF-,主要的促炎症因子,抑制血管内皮依赖性的舒张作用,刺激趋化因子和生长因子的释放如MCP-1 和TGF-,促进炎症发生,肾脏病进一步发展同时和肾纤维化有关,13,促进肾小管上皮细胞向纤维细胞转化发生，,可增加肾小球系膜细胞、肾小球上皮细胞、近曲小管上皮细胞和成纤维细胞外基质蛋白分子合成,抑制大多数肾细胞的增殖与分化,5、TGF-与糖尿病肾病,TGF-,可损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障的完整性，,导致肾间质纤维化,加重蛋白尿,细胞外基质不断积聚，最终导致肾小球硬化,进一步加快到终末期肾脏病进程,14,属G 蛋白偶联受体的一员,升高蛋白尿，血清肌酐尿素氮水平。,巨噬细胞浸润、炎症肾脏功能和结构变化,6、其他因子与糖尿病肾病,腺苷,肾脏自分泌物质,影响肾小球滤过率，肾素释放，肾炎以及肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞的生长和增殖,大麻素受体,肾内压升高肾小管和管间质细胞损伤,进一步加快到终末期肾脏病进程,15,诊断方法,2、尿白蛋白的研究,1、原始检测方法,3、触珠蛋白的研究,16,原始的检测方法是先根据病人的糖尿病情况、是否持续有微量蛋白尿或大量蛋白尿的出现、是否发生视网膜病变先进行预判断，然后通过肾活检进行确诊，肾活检通常情况下叫做肾穿刺。为了明确疾病的病因病理，进一步确诊患者所患的具体病种。具有明确诊断等优点。可是肾活检是一种侵入性检查方法，有一定临床风险例如大量出血、疼痛、感染和动静脉瘘。如今免疫组化技术和电镜的应用，其诊断的质量也大为提高。已成为对肾脏疾病诊断、指导治疗和预后判断的一种重要手段。同时对多种肾小球疾病病因、发展趋势等也做出了贡献。,1、原始检测方法,17,DN的特点是具有长时间的无明显临床症状时期。因此，需要通过检测肾早损标志物发现其早期发病并防止病程进展。在早期的糖尿病肾病中，肾小管损伤所占的比例较高，应用尿蛋白电泳检测，并与mAlb（微量白蛋白）检测相结合，可以使早期糖尿病肾病中漏检肾小管性蛋白尿的概率得到减少尿液中的蛋白质约有70%产生于肾脏，因此尿蛋白含量和分布可以在一定程度上反映出肾脏的生理功能变化，且尿液检测具有无创性及容易取材等优点，所以研究尿蛋白以及其他代谢性多肽的变化对于肾脏的生理和病理生理的研究将提供重要的信息,2、尿白蛋白的研究,18,尿白蛋白是目前公认的诊断DN的一个无创伤性的生物学标记物最近有研究者通过免疫比浊法直接抗原抗体凝集反应测尿白蛋白，利用肌酐比色法苯苯反应测肌酐浓度，计算例糖尿病患者的尿白蛋白肌酐比值，同时测定他们的尿白蛋白排泄率及血尿素氮、血肌酐，并与之比较。结果显示，尿白蛋白肌酐比值与尿白蛋白排泄率呈显著相关性，其灵敏性及特异性均较高，且其变化早于血尿素氮和血肌酐。7尿白蛋白肌酐比值是诊断早期糖尿病肾病的一项敏感而可靠的指标。可是该标准还需要更多的临床试验进一步验证是否可行,19,触珠蛋白的主要功能是与游离血红蛋白结合成稳定的复合物，然后被单核-巨噬细胞系统清除。糖尿病病人血糖高时氧化应激增加促进内皮功能障碍和溶血，影响病人肾脏微血管循环，导致肾脏微血管循环障碍发生，肾脏功能改变，游离血红蛋白滤过增加，而触珠蛋白作为急性期反应蛋白，病人肾脏功能的改变及其对游离血红蛋白滤过增加可刺激触珠蛋白的合成和分泌，血液中触珠蛋白急剧升高。触珠蛋白与游离血红蛋白结合，从而阻止游离血红蛋白从肾小球滤过对肾小管造成损害，并避免游离血红蛋白对肾脏组织的损害作用，从而达到保护肾小球功能和肾脏组织的作用。,2、触珠蛋白的研究,20,由于病人的肾小球滤过屏障不稳定，允许像触珠蛋白-血红蛋白这样的复合物通过屏障，所以当出现触珠蛋白时，标志早期肾功能损伤。近年来，Bhensdadia 等对尿蛋白正常的 T2DM 病人进行研究以发现可以识别肾功能损伤的候选标志物，发现触珠蛋白是最好的预测早期肾功能降低的标志物，其提供的抗氧化保护作用属于基因依赖型。研究表明，携带触珠蛋白基因触珠蛋白 2-2 的糖尿病病人更容易罹患肾病、视网膜病变和心血管疾病。9,2、触珠蛋白的研究,21,治疗手段,3、透析治疗,2、中医治疗方法,1、西医治疗方法,22,糖尿病肾病的治疗以控制血糖、抗凝、控制血压、减少尿蛋白为主,1.1降血糖药物严格控制血糖可减少糖尿病肾病的发生或延缓其病程进展，目前降血糖药物有双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制药、二肽基肽酶 IV( dipeptide base peptidase 4，DPP-4) 抑制药、胰高血糖素样肽 1( glucagon like peptide 1，GLP-1) 类似物及胰岛素。双胍类、噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制药及 GLP-1类似物不仅仅可控制血糖，而且有保护肾脏、减少尿蛋白、延缓糖尿病肾病发展的作用。,1、西医治疗方法,23,二甲双胍是 2 型糖尿病一线治疗首选药物，通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖，通过提高外周组织( 肌肉、脂肪) 对葡萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖，通过增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲和力，改善组织对胰岛素的敏感性。,DPP-4 抑制药与 GLP-1 类似物都是基于肠促胰岛素的降血糖药物。近来研究发现肠促胰岛素除了控制血糖外，还能够保护血管内皮细胞、减轻氧化应激反应和局部炎症反应，从而起到减少尿蛋白和抑制肾小球硬化的作用，延缓糖尿病肾病发展。,噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶 体 增 殖 物 激 活 受 体- ( peroxisome proliferator-activated receptor-，PPA-) 激动药，PPA- 在体内多种组织包括肾脏中表达，在脂肪生成、改善胰岛素抵抗、细胞周期调节和细胞分化等方面起重要作用。近来发现噻唑烷二酮类药物能够减轻炎症反应、保护肾脏内皮细胞、抑制系膜细胞和基质增生、减少尿蛋白排泄等，从而延缓糖尿病肾病的发展。,24,1.2抗凝及改善微循环药物,糖尿病肾病患者血液存在高凝、高黏和高聚现象，可促使肾小球硬化和蛋白尿的发生，因此适量应用低分子肝素、阿司匹林、双嘧达莫及活血化瘀中药可延缓糖尿病肾病的发展。近年来有大量关于前列地尔、舒洛地特、胰激肽原酶在治疗糖尿病肾病方面的研究。,前列地尔即前列腺素 E1，具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环灌注的作用，可通过改变患者血流动力学和血液流变学，增加肾血流量，抑制肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system，AS) 活性，改善肾脏血流动力学不足，缓解糖尿病肾病进展。舒洛地特为类肝素物质，是一种高度提纯的天然葡萄糖胺聚糖。,胰激肽原酶 肾脏中含有激肽释放酶激肽系统所有成分，该系统通过影响系膜细胞增生、细胞外基质的合成与降解、足突细胞 ZO-1 蛋白的重排等在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。胰激肽原酶在体内作用于激肽原释放出激肽，发挥一系列的肾脏保护作用，,25,1.3其他类药物,抗纤维化药物: 吡非尼酮吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一种广谱的抗纤维化药物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。肾素抑制药: 阿利吉仑AS 是糖尿病肾病发生的主要机制之一，阻断AS 能够减轻肾小球硬化，减少蛋白尿，从而延缓糖尿病肾病进展。阿利吉仑通过与肾素活性部位结合，阻断了底物与肾素活性部位的结合，直接抑制肾素催化活性，抑制AS 级联反应的限速步骤。,维生素 D肾脏是维生素 D 的基本靶器官，维生素 D 受体选择性高表达于肾小球系膜细胞、足细胞、近曲小管、远曲小管和集合管、髓袢升支粗段，维生素 D 缺乏是慢性肾脏病患者的突出特征。维生素 D 是 AS 系统的负调节剂，可抑制肾素的生物合成，且可阻断 c AMP 信号系统，抑制肾素基因的转录; 维生素 D 可减少肾脏TGF- 的表达，减轻足细胞损伤和延缓肾小球纤维化进程。,26,中医认为DN 的病机为本虚标实、虚实夹杂，故根据其本虚（气阴两虚或阴阳两虚）标实（水湿浊毒或瘀阻肾络等）之证，以益气养阴、化瘀通络为其主要治疗大法。,中药复方：六味地黄汤、解毒活血汤（由葛根、丹参、桃仁、红花、连翘、赤芍、生地黄、牡丹皮、熟大黄、黄连、甘草、太子参、白术、茯苓组成）,2、中医治疗方法,单味中药及其提取物：目前，对于单味中药及其提取物的研究也越来越多，研究方向主要集中在单味中药及其提取物的成分、药理机制及临床研究等方面，而目前研究较多的主要为益气、养阴及活血化瘀药物11。 结果发现许多单味中药对血糖 、血脂、肾功等具有明显的改善作用。,27,黄芪：张敬芳等通过实验发现，黄芪的主要提取物为黄芪多糖，其降糖机制可能是通过增加肾组织胰岛素受体表达，改善胰岛素敏感性，从而达到降糖目的。 水蛭：药理研究表明，水蛭的主要提取物和水蛭素不仅对血小板聚集、血栓形成有明显抑制作用，对血脂、血液流变学、动脉粥样硬化也有明显的改善作用，从而对肾缺血达到一定的改善作用。银杏叶 ：银杏叶提取物具有抗氧化、抗血栓、改善循环、改善肾功能等作用。 药理研究表明，银杏叶提取物能提高机体抗氧化能力，加快自由基的清除，纠正脂代谢紊乱，抑制炎症反应，改善血流变学状态，减少尿蛋白，从而明显改善肾功能。 酸枣仁：酸枣仁的药理成分主要包括生物碱、皂苷和黄酮等。 其中，酸枣仁黄酮具有良好的抗氧化活性，可通过抑制肾组织氧化应激及肾细胞凋亡而发挥肾保护作用。,28,血液透析治疗，治疗的过程中利用血液透析机对患者进行血液透析，血液透析治疗每周3次，每次治疗时间为44.5范围内，血液透析治疗的血流量均为250ml/min，透析液的流动速度为50ml/min。,治疗期间给予对照组患者常规护理，为患者提供充足的营养支持，特别是要指导患者家属为患者补充维生素C、B和叶酸，同时为患者提供含钙量丰富的食物，保证患者足够的营养支撑生命。观察组患者的护理主要是在常规护理的基础上实施个性化护理，个性化护理主要是从患者不同角度出发，为患者提供更加全面的护理支持，从而能够有效促进患者尽快康复。比如对患者实施心理护理、并发症护理、健康教育等等。,3、透析治疗,29,参考文献,1张敏,李建香,马文静,郭涛.我国糖尿病流行病学和疾病经济负担研究现状J.World Latest Medicne Information (Electronic Versi