高尿酸血症与心肾疾病医学PPT

高尿酸血症与心肾疾病,主要内容,认识高尿酸血症与心肾疾病的关系降尿酸治疗的心肾获益氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB,中国目前约有1.2亿高尿酸血症患者,随着生活水平的提高，我国高尿酸血症(HUA)的患病率增加了10倍,20世纪90年代中期以后的调查显示： 男性HUA的患病率为8.2% 19.8% 女性HUA的患病率为5.1 % 7.6%,20世纪80年代初期的调查显示： 男性HUA的患病率为1.4% 女性HUA的患病率为1.3%,10倍,中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.,高尿酸血症的诊断标准,高尿酸血症 (HUA) 的诊断标准：没有发作痛风的HUA称为无症状HUA,血尿酸水平420 mol/L (7mg/dL),血尿酸水平357 mol/L (6mg/dL),中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.,尿酸与心肾疾病关系的认识进展,Feig DI, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1811-21.,1879,1889,1897,Frederick Mahomed 等首次提出血尿酸参与高血压的发生发展,Haig提出低嘌呤饮食可作为预防高血压的手段,Dr. Davis指出尿酸升高可使小动脉张力升高，继而引起高血压,1955,1990,多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素,多项研究证实尿酸与心血管疾病互相影响，进而导致高血压、代谢综合征、冠心病、脑血管疾病、血管性痴呆、子痫前期、肾病等,现在,不论是高尿酸血症还是尿酸水平在正常高限，心血管疾病风险均会升高,尿酸引发高血压的机制,Feig DI, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1811-21.,尿酸升高,遗传或环境因素,富含嘌呤或果糖的饮食、铅暴露,先天性肾单位减少,母体因素,胎盘因素,尿酸？,肾素水平升高NO水平下降间质炎症微血管减少入球小动脉病间质纤维化,NO水平下降活性氧升高血管炎症血管平滑肌细胞增生抑制内皮细胞生长,早期尿酸介导的血管收缩性高血压,晚期盐敏感肾依赖性高血压,高尿酸血症是高血压独立的危险因素,一项对18项随机临床试验进行的meta分析，共纳入55,607例成人，评估高尿酸血症与高血压发生率的关系,Grayson PC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63(1):102-10.,该分析中高尿酸定义为 6.8mg/dl,高尿酸血症与心脑血管疾病风险升高显著相关,一项纳入41879例男性和48514例女性，随访8年的前瞻性队列研究结果显示：,Chen JH, et al. Arthritis Rheum 2009;61(2):225-32.,高尿酸血症或血清尿酸水平每升高一个单位引起的心血管全因死亡的风险（n=90,393),所有患者,死因,全因死亡全部CVD缺血性卒中出血性卒中冠心病慢性心衰高血压疾病,事件数,高尿酸血症HR(95% CI),血清尿酸每升高1mg/dlHR(95% CI),男性,女性,高尿酸血症HR(95% CI),高尿酸血症HR(95% CI),* 风险比（HRs）经过年龄，性别，BMI，胆固醇，甘油三酯，糖尿病，高血压，严重吸烟以及频繁饮酒等因素校正，并根据性别分类。CVD=心血管疾病；95% CI=95% 可信限。,高尿酸血症是脑卒中事件独立的危险因素,一项对16项随机临床试验进行的meta分析，共纳入238,449例成人，试图探查高尿酸血症与卒中发生率、致死率的关系,对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血症令卒中发生的风险升高47%,对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血症令卒中致死的风险升高26%,Kim SY, et al. Arthritis Rheum 2009;61(7):885-92.,正常尿酸,高尿酸,正常尿酸,高尿酸,混合,男性,女性,组间异质性,总计,组间异质性,总计,女性,男性,混合,高尿酸血症增加心血管死亡的风险,Chen JH, et al. Arthritis Rheum 2009;61(2):225-32.,男性（n=41,879）,女性（n=48,514）,年,年,存活率,存活率,尿酸水平是肾功能下降的独立危险因素,一项纳入21475名健康受试者，随访时间为7年的前瞻性观察研究结果显示：,Obermayr RP, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(12):2407-13.,尿酸水平,尿酸水平7.0,高尿酸血症升高ESRD发生的风险,一项纳入48177例日本成人的研究结果显示：男性血尿酸7.0mg/dl或女男性血尿酸6.0mg/dl，终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍,Iseki K, et al. Am J Kidney Dis. 2004;44(4):642-50.,高尿酸血症可预测ESRD风险,血清尿酸（mg/dl）筛查人数ESRD人数,每1000个筛查者累积ESRD的发生率,男性,女性,高尿酸血症与慢性肾病关系的新认识,无尿酸盐沉积也可以发生肾病血尿酸水平升高可以引起肾病，并使已经存在的肾病变恶化尿酸引起肾病变（在没有尿酸盐沉积的情况下）的主要病理特征为肾小球硬化、间质纤维化、小动脉疾病,UA升高，激活RAS系统，抑制NO，激活氧化应激并损伤内皮，引起血管平滑肌增生，内皮功能障碍，内皮凋亡，最后导致肾小动脉硬化，自我调节能力受损。,高尿酸导致肾脏损害新机制,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 430437N Engl J Med 2008;359:1811-21.,果糖环孢菌素上升,尿酸水平Ang II水平,氧化应激血压上升,血管平滑肌细胞增生，释放炎症因子,NADPH氧化酶,内皮功能障碍，内皮凋亡，抑制NO,肾小动脉硬化自我调节能力受损,肾单位,高尿酸血症与心血管危险因素、靶器官亚临床损害及临床疾病相关,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识指出：高尿酸血症与下列心血管危险因素、靶器官亚临床损害及临床疾病相关,中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.,主要内容,认识高尿酸血症与心肾疾病的关系降尿酸治疗的心肾获益氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB,2014 痛风诊断与管理的多国证据推荐意见,非药物治疗建议：改善生活方式（饮食，运动等）积极控制与血尿酸升高相关的代谢性危险因素避免应用使血尿酸升高的药物 降尿酸治疗（ULT）有以下情况之一者，应考虑终生使用ULT：每年痛风发作1次；慢性痛风性关节病；痛风石沉积；肾结石；痛风造成影像学改变,治疗目标血尿酸水平6.0mg/dl,Sivera F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(2):328-35.,由于降尿酸治疗（ULT）可能出现一些显著的不良反应，因此对于无症状高尿酸血症，目前尚不推荐使用ULT治疗,无症状高尿酸血症的治疗建议,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识指出：HUA治疗目标值：血尿酸8mg/dL给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA血尿酸值9mg/dL给予药物治疗；积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素,心血管危险因素和心血管疾病包括：高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭、肾功能异常。,中国医师协会心血管内科医师分会 中国当代医药 2009;24(16): 4-8.,高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志2013;29(11):913-920.,动物试验：使用抑制尿酸合成的药物降低尿酸，随着尿酸水平的降低，血压降低,OA（oxonic acid）：尿酸酶抑制剂，通过抑制尿酸酶，使鼠体内尿酸升高别嘌呤醇治疗组：在使用OA的基础上再加用别嘌呤醇,Mazzali M, et al. Hypertension. 2001;38(5):1101-6.,血清尿酸水平（mmol/L）,血压（mmHg）,时间（周）,时间（周）,别嘌呤醇组,对照组,对照组,别嘌呤醇组,降低尿酸可以降低青少年原发高血压患者的SBP,一项随机、双盲、安慰剂交叉对照试验，共纳入30名未治疗的新发1级原发性高血压伴有高尿酸血症（6mg/dl）的青少年（1117岁），结果显示：,SBP, mmHg,SBP, mmHg,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,Feig DI, et al. JAMA. 2008;300(8):924-32.,降尿酸治疗可改善肥胖高血压前期青少年的血压,一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入60例肥胖且 血UA5 mg/dL的高血压前期的11-17岁青少年，结果显示：,Soletsky B, et al. Hypertension. 2012;60(5):1148-56.,降低尿酸，可降低心血管终点事件,LIFE研究间接提示了药物降低血尿酸对心血管终点事件的影响,Hieggen A, et al. Kidney Int 2004;65(3):1041-9.,在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治疗效应中，尿酸估计占29%(14%-107%, P = 0.004)。尿酸对于氯沙坦治疗效应的影响，女性强于男性。,血清尿酸水平SUA（mmol/L）,新发事件的患者比例（%）,氯沙坦阿替洛尔,氯沙坦阿替洛尔,时间（年）,时间（月）,经校正的风险减少13%，P=0.021未校正的风险减少14.6%，P=0.009,降尿酸治疗延缓CKD患者肾功能恶化,Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59,治疗前后平均肌酐水平,治疗前后肌酐较基线改变百分数,治疗组对照组,基线时血清肌酐水平,治疗结束时血清肌酐水平,别嘌呤醇组,对照组,肌酐平均水平（mg/dL）,图5. 治疗组和控制组患者肌酐较基线平均百分数变化，较基线*P0.05,降尿酸治疗升高CKD患者eGFR,Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1388-93.,别嘌呤醇组,对照组,eGFR变化（ml/min/1.73m2）,降尿酸治疗降低CKD患者心血管事件发生,Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1388-93.,P = 0.039,心血管事件率,时间（月）,别嘌呤醇组,对照组,主要内容,认识高尿酸血症与心肾疾病的关系降尿酸治疗的心肾获益氯沙坦唯一具有降尿酸作用的ARB,氯沙坦通过阻断URAT1抑制尿酸重吸收,監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授 久留一郎,Enomoto S et al. Nature 2002;417(6887):447-52.,URAT1=尿酸转运子,体外研究发现，氯沙坦，替米沙坦与苯溴马隆一样，可以抑制URAT1对尿酸的摄取,Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7.,URAT1介导的尿酸摄取,ARB的结构决定其是否具有降尿酸能力,对URAT1产生抑制作用的沙坦均只含有1个带负电荷的基团,Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7.,体外研究的结果并不一定能反映到临床应用中,Iwanaga T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):211-7.,虽然替米沙坦在体外有较强的抑制URAT1的作用，但是由于替米沙坦较少从尿中排泄（仅有0.02%），达不到有效抑制URAT1的浓度，而氯沙坦从尿中的排泄率为3.7%，所以在临床观察中，只看见氯沙坦对血尿酸水平的降低Pratosartan由日本公司研发，目前在FDA网站上尚不能查到信息，临床研究数据显示其降尿酸能力较氯沙坦弱,临床研究证实氯沙坦具有降低尿酸的作用,J-HEALTH研究是一项全国性、前瞻性、多中心、观察性、开放研究，共纳入31,048例高血压患者，研究为期5年。研究旨在评估氯沙坦长期治疗的疗效与安全性,高尿酸血症患者，未服用除氯沙坦外的降尿酸药物，尿酸水平平均下降1.3mg/dl,高尿酸血症患者，服用除氯沙坦外的降尿酸药物，尿酸水平平均下降1.0mg/dl,P=NS,Naritomi H, et al. Hypertens Res 2008; 31(2):295-304.,基线时，UA7.0mg/dL,基线时，未服药患者UA7.0mg/dL,基线时，服药患者UA7.0mg/dL,服药,未服药,权威指南确认氯沙坦具有降低尿酸的作用,Zhang