肝功能异常及护肝药物临床应用

肝功能异常及护肝药物的临床应用,1,主要内容,肝功能异常的实验室检查,肝功能异常的主要因素,肝功能异常的临床表现,肝功能异常的药物治疗,1,2,3,4,2,肝功能异常的主要因素,正常,异常,解毒分泌合成与分 解代谢清除能力,疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等）药物因素,3,感染： 我国最常见，排第一病种病毒：最常见，我国是病毒性肝炎大国，包括各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒细菌感染：大肠杆菌、金葡菌、结核杆菌等寄生虫：血吸虫、肝吸虫、疟疾等其他病原体：阿米巴、真菌,肝功能异常的主要因素,4,药物性肝损伤,近几年越来越受到重视使用的药物品种越来越多，医生和病人对药物的依赖也越来越重，尤其是滥用药物的问题越趋严重在这种背景下，药物性肝损害的比例不断上升,治 病,致 病,5,药毒物物,P450,活性中间体,稳定代谢物,第一相：氧化还原,肾、胃肠、皮肤、乳汁、体液,第二相：结合,脂质过氧化,蛋白质,核酸,获得抗原,膜功能受损,酶功能损害,变态反应损害,致癌、致畸,葡萄糖醛酸转移酶等,线粒体、微粒体,体外,LC,药物性肝损害的发生机制,6,7,目前已知可导致肝损害的药物种类,(1) 抗感染类药物:大环内酯类、四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性。近年来头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道。有细胞性损害和淤胆性损害药物，如氨苄西林，交沙霉素，头孢他啶，红霉素，复方新诺明，酮康唑。(2)抗肿瘤药物：抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒副作用较为常见，几乎各类抗肿瘤药物均可引起肝脏损害。,8,目前已知可导致肝损害的药物种类,(3) 解热镇痛抗炎药物:对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。(4) 中枢神经系统药物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等。(5) 降糖药物:以第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害多见，其他类型口服降糖药如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等。,9,目前已知可导致肝损害的药物种类,(6) 抗甲状腺类药物:丙基硫氧嘧啶等。(7) 维生素及酶类药物:维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等。(8) 性激素类:甲基睾丸酮、甲孕酮等。(9) 心血管类:钙拮抗剂、心律平等。,10,目前已知可导致肝损害的药物种类,(10) 中草药: 单味中药：有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大黄、 泽泻、乌头碱、鸡血藤等。 中成药：中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等。(11) 肝病治疗药物：干扰素、免疫调节剂，部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝炎。 （12）反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝炎。,11,药物性肝损伤类型,急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,12,症状（1）与原发病相关的症状：发热、寒战、关节痛、皮疹、腹痛消化功能障碍食欲减退、厌油、恶心、呕吐、腹泻胆红素代谢异常黄疸、瘙痒、大便或尿液颜色改变热量不足疲倦乏力、体重减轻,肝功能异常的临床表现,13,症状（2）白蛋白合成障碍浮肿、腹胀（腹水）、气促（胸水）维生素类代谢障碍夜盲、皮肤出血凝血因子合成障碍牙龈出血、鼻衄、呕血、黑便、月经过多等出血倾向激素代谢异常性欲减退、月经失调肝性脑病精神改变、性格异常,14,一、蛋白质代谢功能检查除球蛋白以外的大部分血浆蛋白，如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、多种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子及各种转运蛋白等均由肝脏合成，当肝细胞受损时，这些血浆蛋白质合成减少球蛋白系免疫球蛋白，由B淋巴细胞及浆细胞所产生，当肝脏受损，尤其是慢性炎症时，刺激单核吞噬细胞系统，球蛋白生成增加,肝功能异常的实验室检查,15,1、血清总蛋白和白蛋白、球蛋白比值测定反映肝脏功能的重要指标 血清总蛋白及白蛋白增高 主要由于血清水分减少，总蛋白浓度增加，而全身总蛋白量并未增加，如急性失水、肾上腺皮质功能减退等,肝功能异常的实验室检查,16,总蛋白及白蛋白降低 肝细胞损害： 常见肝脏疾病：亚急性重症肝炎，慢性中度以上持续性肝炎、肝硬化、肝癌等 白蛋白减少常伴有球蛋白增加，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比，持续下降，提示肝细胞坏死进行性加重，预后不良，治疗后白蛋白上升，提示肝细胞再生，治疗有效,肝功能异常的实验室检查,17,总蛋白及白蛋白降低 营养不良：摄入不足或消化吸收不良 蛋白丢失过多：如肾病综合征，蛋白丢失性肠病、严重烧伤急性大失血等 消耗增加：结核、甲亢、恶性肿瘤等 血清水分增加：水钠潴留或静脉补充过多的晶体溶液；较少见有先天性低白蛋白血症,肝功能异常的实验室检查,18,总蛋白及球蛋白增高总蛋白增高主要是球蛋白增高，其中又以球蛋白增高为主，常见原因： 慢性肝脏疾病：慢性肝炎、肝硬化等 M蛋白血症：多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、风湿热 慢性炎症与慢性感染：如结核病、疟疾及慢性血吸虫病等,肝功能异常的实验室检查,19,总蛋白及球蛋白蛋白降低：主要是合成减少 生理性减少：小于3岁的婴幼儿 免疫功能抑制：长期应用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂 先天性低球蛋白血症,肝功能异常的实验室检查,20,5.AG倒置可以是白蛋白降低或球蛋白增高，见于严重肝功能损伤及M蛋白血症，如慢性肝炎、肝硬化、原发性肝癌、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症等,肝功能异常的实验室检查,21,1.降低： 营养不良、慢性感染、晚期恶性肿瘤 肝胆系统疾病：肝炎、肝硬化、肝癌及胆汁淤积性黄疽 对早期肝炎、急性重症肝炎有特殊诊断价值 2.增高：见于Hodgkin病,2、血清前白蛋白测定比白蛋白更能早期反映肝细胞损害它的血清浓度明显受营养状况及肝功能改变的影响,肝功能异常的实验室检查,22,二、脂代谢功能检查血液中的胆固醇及磷脂主要来源于肝脏当肝细胞损伤时，脂肪代谢发生异常，因此测定血浆脂蛋白及脂类成分，尤其是胆固醇及胆固醇脂的改变，是估计肝脏对脂类代谢功能的重要手段。,肝功能异常的实验室检查,23,1.肝细胞受损：总胆固醇降低 2.胆汁淤积: 总胆固醇增加，其中以游离胆固醇增加为主 3.营养不良及甲状腺功能亢进症：总胆固醇减少,血清胆固醇和胆固醇酯,肝功能异常的实验室检查,24,三、胆红素代谢功能检查总胆红素（TBIL）、结合（DBIL）及非结合胆红素（IBIL）升高程度判断黄疸类型,肝功能异常的实验室检查,1.溶血性黄疸：TBIL、IBIL明显升高 2.胆汁淤积性黄疸: TBIL、DBIL明显升高 3.肝细胞性黄疸：TBIL、IBIL、DBIL均升高,25,三、血清酶及同工酶检查1、血清氨基转移酶及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,血清氨基转移酶 ：丙氨酸氨基转移酶(ALT)天门冬氨酸氨基转移酶(AST),26,1、血清氨基转移酶及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,(1)急性病毒性肝炎：ALT与AST均显著升高，可达正常的2050倍，甚至100倍，ALT升高更明显，ALTAST1， 急性重症肝炎：初期以AST升高明显，症状恶化时，酶活性反而降低，即出现“胆酶分离”，提示肝细胞严重坏死，预后不佳。,27,肝功能异常的实验室检查,(2)慢性病毒性肝炎：转氨酶轻度上升(100200u)或正常，ALTAST1 (3)酒精性肝病、药物性肝炎等非病毒性肝病：转氨酶轻度升高或正常，且ALTAST1,28,肝功能异常的实验室检查,(4)肝硬化：转氨酶恬性取决于肝细胞坏死程度，终末期肝硬化转氨酶正常或降低 (5)胆汁淤积：转氨酶正常或轻度上升 (6)急性心肌梗塞后68小时，AST增高，1824小时达高峰，45天后恢复 (7)其他疾病：如肺栓塞、胰腺炎、休克等，转氨酶轻度升高(50200u),29,2、血清碱性磷酸酶（ALP）及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,(1)肝胆系统疾病：各种肝内、外胆管阻塞，ALP明显升高，且与血清胆红素升高相平行；累及肝实质细胞的肝胆疾病(如肝炎、肝硬化)，ALP仅轻度升高,30,肝功能异常的实验室检查,(2)黄疸的鉴别诊断： 胆汁淤积性黄疸：ALP明显升高 肝细胞性黄疸：ALP正常或稍高 肝内局限性胆道阻塞：ALP明显增高，ALT无明显增高,31,3、乳酸脱氢酶LDH测定,肝功能异常的实验室检查,LDH常见升高原因： 1.心血管疾病：心梗、心肌炎、休克 2.溶血性疾病：任何原因引起的溶血 3.肝病：肝炎 、肝硬化 、阻塞性黄疸 4.肾脏疾病：肾盂肾炎、肾小管坏死 5.恶性肿瘤：肝肿瘤、淋巴瘤、白血病,32,4、谷氨酰转移酶及同工酶测定,肝功能异常的实验室检查,(1)胆道阻塞性疾病：GGT明显升高，可达参考值上限的10倍以上. 此时GGT、ALP、及血清胆红素呈平行增加 (2)急、慢性病毒性肝炎、肝硬化：急性肝炎时，GGT呈中等度升高，慢性肝炎、肝硬化非活动期，酶活性正常，若GGT持续升高，提示病变活动或病情恶化,33,肝功能异常的实验室检查,(3)急、慢性酒精性肝炎、药物性肝炎：GGT可呈明显或中度以上升高(300-1000UL)，ALT和AST仅轻度增高，甚至正常。 (4)其他：脂肪肝、胰腺炎、前列腺肿瘤等GGT亦可轻度增加。,34,5、腺苷脱氨酶ADA测定,肝功能异常的实验室检查,肺结核病及肝病患者血清ADA显著升高,35,6、胆碱脂酶测定,肝功能异常的实验室检查,有机磷中毒,36,7、胆碱脂酶测定,肝功能异常的实验室检查,有机磷中毒,37,肝脏病检查项目选择原则如下： 1.健康检查: ALT、肝炎病毒标志物、血清蛋白电泳及AG比值测定 前两者可发现病毒性肝炎，后两者可发现慢性肝病 2.怀疑为无黄疸性肝炎时: 急性:ALT，前白蛋白、胆汁酸、尿内尿胆原及肝炎病毒标志物 慢性:加查AST、ALP、GGT、血清蛋白总量、AG比值及血清蛋白电泳,38,3.黄疸的诊断与鉴别诊断: TBIL、DBIL，尿内尿胆原与胆红素、ALP、GGT、胆汁酸4.怀疑为原发性肝癌: 除查一般肝功能(如ALT、AST、TBIL、DBIL)外，加查AFP、GGT、ALP、LDH 5.怀疑为肝脏纤维化或肝硬化时: ALT、AST、TBIL、AG、蛋白电泳、MAO,39,6.疗效判断及病情随访: 急性肝炎：ALT、AST、前白蛋白、ICG、 TBIL、DBIL，尿内尿胆原及胆红素慢性肝病：ALT、AST、 TBIL、DBIL、PT、血清总蛋白、AG比值及蛋白电泳等，必要时查MAO原发性肝癌：AFP、GGT、ALP及其同工酶等,40,肝功能异常的治疗,综合治疗：一般治疗：包括基础、支持和心理治疗病因治疗：抗病毒治疗，戒酒，停用有关药物和可疑药物 ，免疫调节护肝药物的应用人工肝并发症的防治：感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征介入或外科治疗：动脉栓塞、肝移植,41,护肝药物的临床应用,降酶为主 退黄为主 解毒为主 肝细胞保护,42,膜修复剂,降酶保肝,抗炎保肝,退黄,丹参、凯时,还原性谷胱甘肽、 N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、Vit E,五味子制剂（联苯双酯、五酯片、百赛诺、护肝片等）,甘草甜素类（如美能、甘利欣、强力宁等）,易善复（多烯磷脂酰胆碱）,熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁,利胆保肝,抗氧化剂,保肝治疗,43,抗炎保肝药物：激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎甘草酸： 包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁 有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用,44,甘草酸：不良反应：水钠潴留高醛固酮症高血压低血钾高血糖腹水病人慎用,45,抗氧化、解毒药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用葡醛内酯：肝泰乐乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药,46,硫普罗宁：增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防止脂肪肝的发生。,PS 国家药品不良反应监测中心发布第12期药品不良反应信息通报: 鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡， 需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加 强 临床用药的监护。提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。,47,硫普罗宁不良反应：过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停药。消化系统：食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等， 罕见味觉异常。可减量或暂时停服。长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停用。其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木 应停服。药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。,48,降酶药物：联苯双酯：对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常35月后才渐减药 五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳水飞蓟素：对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用，可抑制血清ALT、AST升高， 同时有促进胆汁分泌、降低血清总胆固醇及肝脏脂质的含量。,49,水飞蓟素：具有抗过氧化活性。可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部。对肝细胞膜有稳定作用。但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。老年人需慎用。,50,水飞蓟素：具有抗过氧化活性。可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部。对肝细胞膜有稳定作用。但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。老年人需慎用。副作用：腹泻。,水飞蓟,51,细胞膜修复剂：多烯磷脂酰胆碱易善复、易必生能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害,52,GSH-R,易善复,易善复治疗非酒精性脂肪肝,易善复治疗代谢综合症,53,治疗酒精性肝损害的机制,酒 精,乙醛,免疫应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF-,KUPFFER 细胞激活,GSH降低,TNF- 敏感性,线粒体损伤,化学增活素(氧化亚氮),细胞因子(TNF-,others),类花生酸类物质(血栓素),Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436,TNF-: 肿瘤坏死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 转化生长因子,易善复,GSH升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制KUPFFER 细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,54,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450含量及活性,增强谷胱甘肽还原酶活性,易善复,治疗药物性肝损害的机制,55,特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和再生保护及修复肝细胞,易善复,治疗药物性肝损害的机制,56,退黄药物（1）：熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；利胆作用；稳定肝细胞膜 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用,57,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性刺激了钠泵的动力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,还原性谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,腺苷,丝氨酸,半胱氨