CRP临床应用

CRP在妇儿疾病中的临床应用,主讲：杨红玲,1,主要内容,2,一、临床意义,1.CRP的临床意义概述2.CRP在心肌梗塞危险性评估应用3.CRP在心血管首发事件的预测应用4.CRP与癌变,3,1.1临床意义概述,心血管疾病CRP level is an independent risk factor for atherosclerotic disease. Patients with high CRP concentrations are more likely to develop stroke, myocardial infarction, and severe peripheral vascular disease.自身免疫性疾病：Scleroderma（硬皮症）, polymyositis(多肌炎), and dermatomyositis（皮肌炎)多无反应。 SLE 也不升高，但损害致浆膜炎或滑膜炎时CRP升高。感染：,4,1.1.1 Role in cardiovascular disease,CRP基础水平较高的个体以下疾病风险升高： Diabeteshypertensioncardiovascular diseaseCRP加剧局部缺血呈补体依赖的模式。 食用反式脂肪与CRP的关系对700 护士的研究发现，73%高摄入者 的CRP 高于低摄入 者。,5,1.2 CRP在心肌梗塞危险性评估应用：,C反应蛋白含量2.1mg/L者与10 mg/L 可能存在其他感染（细菌或病毒感染）,8,1.3.1 CRP在心血管疾病的应用建议,建议 一：用于心血管疾病危险性评估时,hsCRP 1.0mg/L为低危险性；1.0-3.0mg/L为中度危险性， 3.0mg/L为高度危险性。如果hsCRP 10.0mg/L，这表明可能存在其他炎症，应在其他炎症控制以后重新采集标本检测。建议二：由于健康人体内的CRP水平通常3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法（high sensitive CRP， hsCRP)即检测方法应具有能检测到0.3mg/L的CRP的能力。冠状动脉疾病和心力衰竭时心脏标志物临床检测应用建议中华检验医学杂志2006年9月第29卷第9期 以上为I级建议。(I级为有充分证据并得到一致公认),9,1.3.2 CRP在心脏疾病诊断的应用,CRP可作为心脏疾病的风险的筛选因子。血管壁白细胞的侵入和炎症引起动脉损伤CRP 是炎症和感染的标志许多原因会引起CRP的升高，所以不可作为特异性的预测因子对于不稳定性心绞痛者高于 2.4mg/L个体其风险是低于 1mg/L个体的2倍（此不适用于普通的个体）。,10,1.3.3 降CRP治疗,动物试验表明抑制CRP 可安全有效地治疗心梗和脑梗。他汀类药物可降低CRP水平但随后的研究未得出此结论.,11,1.4 Role in cancer,炎症与癌症的关系尚不清楚，有些器官长期慢性炎症会增加癌变的风险。CRP (P37.8 排除泌尿系、呼吸系统或其它局部性感染。加上以下任何二点: 子宫压痛羊水恶臭母亲心动过快120 /min胎儿心动过快160 /min,28,图示一、1月的占13%）。敏感性(CUTOFF)起病时：55% 、 12 h时：74%， 2448 h敏感性升高。12 h动态 CRP 74 - 98% 单次71- 94%然而，此时，大多数新生儿是无临床症状或血培养为阴性。,41,CRP与新生儿败血症 4,Benitz早发性败血症（血培养诊断）诊断敏感性随着时间的推移升高，而特异性降低：,42,CRP与新生儿败血症 5,系列监测CRP有利于排除新生儿细菌感染Philip等在新生儿早期，未感染者启用抗生素时2448h内动态检测 CRP，其NPV 99%。NPV：无病者/检测阴性,43,CRP与新生儿败血症 6,治疗效果的监测和发现并发症的关键参数感染儿系列CRP检测抗生素有效治疗时 ：启用抗生素后，CRP进一步上升，16h达峰值后连续下降。对60例早发性败血症的队列研究停用抗生素的指针 CRP水平重新恢复到正常值说明抗生素的治疗持续时间已足够。临床症状改善和血培养阴性CRP并不是决定停止抗生素的唯一标准,44,CRP与新生儿败血症 7,CRP对病原菌反应不同病原菌引起的败血症CRP水平变异范围较大。1974年Sabel and Hanson埃希氏菌属感染CRP升高明显。In 1993年, Pourcyrous et al. 报告同样的现象691例败血症婴儿（0-191天），其中187例血培养阳性CRP高于约10mg/l时（174）。G-菌：92%G+菌：64%CRP异常者大肠杆菌：100%B链球菌：92%金黄色葡萄球菌：89%。凝固酶阴性葡萄球菌CRP水平较低（23 mg/l）而金黄色葡萄球菌, B群链球菌和大肠埃希(5158 mg/l)较高。,45,CRP在细菌感染与病毒感染的诊断和鉴别,在细菌感染的急性期，CRP显著升高。革兰阴性感染： CRP水平最高，有时高达 500 mgL。革兰阳性菌感染和寄生虫感染：引起中等程度的反应，典型的是在100 mgL 左右。在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高。引起的反应最轻，CRP正常或轻度增高。腺病毒及某些疱疹病毒可造成较大的组织损伤使得CRP增高，通常不超过50 mg/L，极少超过 100 mg/L。,46,3.4.1 CRP与新生儿败血症,CRP鉴别污染引起的血培养假阳性在174例单次培养的病例中48例CRP水平从发病到恢复时都保持在正常范围内在40例感染者（36例为G+菌，主要为D群链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌）未使用抗生素或未使用足够的抗生素，这些病例临床过程较平稳。这些血培养阳性可能是由于污染引起的假阳性。,47,3.5 非感染性CRP升高,成人CRP改变与许多疾病有关：细菌、病毒、真菌感染烧伤、手术风湿、肿瘤、脉管炎新生儿非感染性CRP研究虽多，尚未得到可靠的结论。最早期的研究1982年，100例非感染特护婴中有11CRP水平高于20 mg/l，其中8例婴儿无论是否合并有并发症(休克、胎粪吸入性肺炎、胎儿窘迫、母亲发热、PROM)没有一个存在感染。 Forest et al. NICU,49例非感染的新生儿中有16例CRP升高在11-70 mg/l之间。心室内出血、吸入性肺炎、缺氧性脑病、呼吸性窘迫综合症、PROM、绒毛膜羊膜炎、短暂的呼吸急促。,48,非感染性CRP升高 3,早发性败血症特别是无症状者的鉴别诊断非常重要母亲发热和滞产（产程24h）的产后24h的新生儿：CRP12mg/l2004年，Mathai et al.49 监测了250例感染性和非感染性新生儿的CRP水平。出生时、24 和48 h时上述因素及其它母源性各父源性因素对CRP并无影响。Chiesa et al. 31回归分析监测了134例严重感染性和非感染性新生儿的CRP水平足月新生儿5分Apgar和PROM、PIH与CRP反应相关。产程、产前甾类、抗生素的应用等也有关。健康新生儿非感染状态与CRP的关系方面的研究较少。Chiesa et al. 50对正常新生儿组成性的正常CRP的影响因素进行了研究。出生后24h内，148例CRP在非感染状态时也会升高，但这不能证明此类CRP升高可以不使用抗生素。,49,3.5 早产对感染时 CRP反应的影响,CRP对早产儿败血症诊断的敏感性低于足月儿 348新生儿队列研究中，Kawamura and Nishida 早产儿：61.5%足月儿：75%NICU败血症早产儿CRP升高，中位值和峰值低于足月儿42例培养阳性或可疑败血症的新生儿队列研究，Doellner et al. 34周出生的婴儿：median CRP 0 mg/l ； peak 15 mg/l 35周出生的婴儿：median CRP 18 mg/l；peak 52 mg/l.感染的新生儿，早产儿CRP反应低于足月儿早产儿：中位值 9 mg/l；灵敏度53%；曲线下面积 0.799；足月儿：中位值 18.5 mg/l；灵敏度86%；曲线下面积 0.890；,50,3.6 生长发育对CRP 反应的影响,孕龄、出生体重与CRP的关系出生体重是影响高敏CRP独立因素 2002年, 110例非感染症状的出生48h内的新生儿的队列研究，Ishibashi et al.2011年，499 出生3天内的非感染NICU住院新生儿早产儿 0.5 2 mg/l足月儿 2 mg/l) 早产是影响CRP的独立因素Chiesa et al. 421例出生4-5天健康的新生儿早产儿CRP反应短、低于足月儿。 CRP 平均每周升高6%，每100g出生体重升高2.4%。,51,3.7 生长发育对CRP 反应的影响,出生前的生长和新生儿的发育是一个复杂的过程。 孕龄对CRP有影响研究很少越来越多的研究证明早产和足月产新生儿及低体重儿的高体重儿之间CRP显著不同。免疫系统器官的不成熟到成熟的发育可能是非感染新生儿和感染性新生儿CRP反应不同的原因。新生儿CRP参考区间的评估将提高对早产儿疾病诊断的准确性。,52,3.8 CRP 参考区间探讨,新生儿期的早期阶段，许多生理和代谢与其后的生长发育过程是不同的，这些改变也影响许多实验室的参数的参考区间和血清动力学。可靠的参考区间对得到有效的诊断准确性是至关重要的。健康新生儿参考上限的研究较少，样本量都较小，也应考虑到出生不同年龄段。出生1月内的正常新生儿 CRP为5 mg/l (97.5百分位)。 报道16例，In 1984, Gutteberg et al. 新生儿研究其CRP10 mg/l（随访到18周） 68例队列研究，Forest et al. 12h和24h的新生儿 CRP10 mg/l (95百分位的)。 38例产后, In 1992, Schouten-Van Meeteren et al. 存在的不足方法学的误差外只有部分有随访资料部分健康的新生儿，后期出现不适。,53,CRP 参考区间探讨 2,Cutoff 1.5 - 20 mg/l Cutoff 的范围、特异性和敏感性范围很宽。第一天的生理上限 10 mg/ l1987年由Mathers and Pohlandt 建立的。10年后， Benitz et al用1002例可疑早发性败血症对些界值进行了验证，证实此界值为一合适的阈值，超过此阈值可作为是异常的CRP升高。目前大多研究者延用。,54,CRP 参考区间探讨 3,产后3天内的动力学 出生后数天内非感染性升高主要来自于分娩的压力。出生24h后CRP明显高于出生时 (p0.001)此后在三天内CRP基本维持不变 1993, Kp and Koistinen产后2天内的动力学0h 5.0 mg/l24h 14.0 mg/l48h 9.7mg/l早产儿和足月儿产后参考区间峰值早产儿 11 mg/l 足月儿 13 mg/l2011, Chiesa et al.这个研究为一静态的结果，不能反应其动态生理状况。 然而, 这些研究 仍需要独立的病例队列研究来验证。,55,参考范围,CRP 参考区间探讨 4,56,CRP 正常值分析 5,所有年龄: 6 mg/L (mean below 1 mg/L) Ref. 24-25 新生儿: 3.2 mg/L(mean 0.32 mg/L)儿童: 2.2 mg/L (mean 0.16 mg/L)男性: 5.2 mg/L(mean 0.55 mg/L)女性: 4.6 mg/L(mean 0.42 mg/L)吸烟者:median 11.5 mg/LRef. 2孕妇: 0.16I/M 0.3 WBC 5 或 25 *109/LNC 7.5 14.5 *109/LI 1.4 *109/LNC退行性变血小板 150 *109/L （I=幼稚粒细胞，M=成熟粒细胞，T=粒细胞总数）,65,CRP与新旧感染标志 8,临床诊断败血症： 具有败血症的临床表现，白细胞总数20109L，或杆状核细胞20%中性粒细胞总数。 具有易发生败血症的病史及临床表现，C-反应蛋白明显增高，而无肺炎等其他可使C-反应蛋白增高的疾患存在。幼稚/中性粒细胞比值升高与新生儿败血症密切相关但其对早发性感染诊断准确性变异范围也很宽 。且其结果受观察者主观影响，重复性差。,66,CRP与新旧感染标志 9,CRP与新感染标志的联合作用目前，尚无一个诊断标志物的敏感性和特异性能独立用于临床表现而决定是否停用抗生素。联合多标志物进一步改善其鉴别感染的准确性仍是我们努力的方向。 CRP 联合一些新的标志物如细胞因子、表面抗原分子和其它急时相反应为感染的判断带来了希望。 特别是联合早期敏感指标PCTIL-6IL-8CD11bCD64 使敏感性增加到 90和100% (see table2 ). Diagnostic accuracy of CRP in combination with IL-6 (pg/ml), IL-8 (pg/ml), PCT (ng/ml), and CD64 表,67,3.10 CRP应用总结,What Is Already Known? 感染性炎症反应时，肝脏合成CPR延迟使其预测早发性败血病的敏感性降低。推荐：在临床症状后2448 h连续检测CRP可明显改善其诊断的准确性。 CRP监测疗效和排除感染的作用较好。在抗菌治疗后2448 h，重复检测CRP，其NPR为99% ，可准确地鉴别非感染的新生儿。 但，临床症状和诊断金标准-培养仍是不可替代的方法出生后3天内，CRP生理性的升高。此动力学变化和母亲及围产期因素影响健康新生儿的CRP的生理水平。此外非感染性混杂因素如胎粪吸入综合症和围产期母亲危险状态使高风险或症状性新生儿CRP升高，这些干扰影响CRP对败血症的诊断效率。,68,Conclusion 2,What Is New? 许多研究证明低水平CRP动态的改变与孕龄有关。感染时早产儿CRP低于足月儿。正常新生儿、症状和高风险儿非感染性CRP升高推荐作为抗菌素停用和继续使用的标志仍需要进一步的研究。目前最常用的cutoff 值是 10 mg/l （未考虑孕龄和新生儿年龄）因出生3天内CRP生理性改变和孕龄对感染时CRP的影响，推荐建立动态的参考区间。联合其它炎症标志物时，CRP 诊断早发性败血症的灵敏度高。PCTIL-6IL-8,69,Conclusion 3,CRP 是新生儿细菌感染最有效、研究最多和最常用的实验室指标，尽管新的感染指标不断出现，其仍然是诊断新生儿早发性败血症最重要的指标。CRP比其它新的标志物更加安全可靠由于其性质和局限性得到了广泛和深入研究感染时孕龄对CRP动力学的影响，非感染性混杂因素，以及动态的和孕龄依赖的参考区间等仍需要进一步的研究。,70,Conclusion 4,筛选试验炎症标志物for infectious and inflammatory diseases. Rapid, marked increases in CRP occur with inflammation, infection, trauma and tissue necrosis, malignancies, and autoimmune disorders.support for the presence of an inflammatory disease, such as rheumatoid arthritis, polymyalgia, rheumatica or giant-cell arteritis. 不能用于特定疾病的诊断,71,Conclusion 5,CRP 合成的影响因素肝衰竭激素分泌不足可影响CRP的合成其它因素？有助于对病程和疗效的监测,72,Conclusion 6,儿科以下疾病中CRP的应用为：新生儿浓毒血症:出生3天前CRP10mg/L表示感染.CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染.小儿发热 : 患病超过12h，CRP显著40mg/L，ESR显著30mm/h，应关注为细菌性感染。脑膜炎 : CRP20mg/L提示为细菌感染的可能；100mg/L时具有细菌感染诊断价值。结脑CRP在20-60 mg/L。成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。,73,Conclusion 7,肺炎: CRP100mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎;典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L。 心血管病，在痛疼开始后数小时内，CRP升高， 3-4d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。,74,Conclusion 8,胎膜早破/宫内感染胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准产后第一天出现AIS的CRP将比正常分娩时高出23倍。CRP值升高,配合临床体征,有助诊断盆腔炎和子宫附件炎。盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。,75,Conclusion 9,正常人血清10mg/L)怀孕期间CRP水平增高，妊娠晚期(40mg/L)，分娩时达 20 mg/L轻度炎症和病毒感染 (1040mg/L)活动性炎症和细菌感染 (40200mg/L)严重细菌感染和烧伤 (200mg/L).,76,感谢您的聆听 !,77,PRRs模式识别受体,Pattern recognition receptors (PRRs) are a primitive part of the immune system. They are proteins expressed by cells of the innate immune systemto identify pathogen-associated molecular patterns(PAMPs), which are associated with microbial pathogens or cellular stress, damage-associated molecular patterns (DAMPs), which are associat