白血病

白血病 Leukemia,1,概念是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。,第一节 概述,2,分类 根据白血病细胞成熟程度和自然病程 急性白血病 acute leukemia 慢性白血病 chronic leukemia 根据细胞累及系列分为 急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL) 急性非淋巴细胞白血病 (acute non-lymphocytic leukemia, ANLL) 慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic leukemia, CML),3,发病情况我国白血病发病率为2.76/10万。 在儿童及35岁以下成人中居第1位。死亡率：恶性肿瘤中 6位（男性） 8位（女性）。发病率：2.76/10万，低于欧美。ANLL 1.62/10万，ALL 0.69/10万，CML 0.36/10万，CLL 0.05/10万，急性比慢性多，成人急非淋多见，儿童急淋多见，欧美慢淋多见。,4,病因和发病机制 人类白血病的病因尚不完全清楚一、病毒学说 ATL (adult T leukemia)是由HTLV-I (human T lymphocy- trophic virus-I, HTLV-I)引起 证据：己从ATL的恶性T细胞中分离出了HTLV-I（1种C 型逆转录RNA病毒） 患者白血病细胞染色体DNA中含有HTLV-I前病毒 将受感染的细胞中提出HTLV-I与正常脐血淋巴细 胞 一起培养，脐血淋巴细胞发育成为ATL特有的 细胞形态 ATL患者的血清均可提出HTLV-I抗体,5,二、电离辐射 日本广岛与长崎，幸存者中白血病发 病率比 未受照射的人群高30倍和17倍 与剂量有关 研究证明强直性脊柱炎用放射治疗, 真红用 32P治疗，白血病发病率对照 机理：照射后骨髓受抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组,6,三、化学因素 苯己肯定（制鞋发病率正常3-20倍） 药物 抗肿瘤药中的烷化剂 乙双吗啉 致chromosome畸变 氯霉素，保泰松 药物所致的多为急非淋,7,四、遗传因素：占7 单卵双胞胎如一个人AL，另一个的发病率为1/5比双 卵高几倍 Down Syndrome:+21,白血病发病率50/10万正常人20倍 先天性丙种球蛋白缺乏症 先天性再生障碍性贫血（Fanconi）贫血 Bloom综合征 先天性血管扩张红斑病 发病机制：染色体的断裂和易位（可使原癌基因的位置发生 移动和被激活） 癌基因的点突变，活化和抑癌基因的失活、丢失 五、其他血液 CML、真红、原发性血小板增多症，骨髓纤维化 MDS、PNH、lymphoma、MM,8,第二节 急性白血病 （acute leukemia AL）,9,概念 是造血干细胞的克隆性恶性疾病，骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器官组织，正常造血受抑，主要表现为贫血、出血、感染，肝、脾、淋巴结肿大 。,10,分类 70年代（1976. Benne等）法、美、英7位学者 提出FAB分型，其后多次加以修改补充 70年代中用单克隆抗体发现造血细胞表面抗原，对AL进行 免疫表型分析。 C hromosome分析90%AL有核型异常。 80年代提出MIC分型(M：morphology, I: immunology, C: Cytogenetics) 近年 MICM（MIC加分子生物学）分型,11,分类 急淋 L1 L2 L3 急非淋 M0: M1: M2: M3: M4: M5: M6: M7：,12,M0 （急性髓细胞白血病微分化型） 传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征，原 始细胞在光镜下类似L2细胞，核仁明显，胞浆透明 嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer 小体， 细胞化学：髓过氯化物酶（MPO）阳性细胞3%,90%（骨髓中非幼 红细胞）,急性非淋巴细胞白血病分类,13,M2（急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒细胞 30% 89% 单核细胞10% 我国分 M2a：即M2型 M2b：嗜中性异常中幼粒细胞30%M3（急性早幼粒细胞白血病） 早幼粒细胞30%（非红系细胞）M4（急性粒单核细胞白血病） 原始细胞占非红系细胞30% 各阶段粒细胞30%20%M4E0 除具M4型特点外，嗜酸性粒细胞5%，（非红系细胞）,（占骨髓非幼红细胞）,14,M5（急性单核细胞白血病） 原单+幼单+单核80% M5a：原单80% M5b：原单12m ） L3：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致 细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深,15,MICM分型形态学 ( morphology)免疫学 (immunology)细胞遗传学 (cytogenetics)分子遗传学 (molecular genetics)急性髓系白血病（AML）的WHO分类：有再现性染色体易位的AML（1）AML伴t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-)/ETO (2）APL t(15;17)(q22;q11-12), PML/RAR (3) M4EO inv(16)(p13q22) (4) AML 伴11q23(MLL)异常,16,急性淋巴细胞白血病（ALL）的WHO分类：前B细胞急性淋巴细胞白血病（1）t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL (2）11q23MLL重组 (3) t(1;19)(q23;q22), E2A/PBX1 (4) t(12;21)(p12;q22), ETV/CBF前T细胞急性淋巴细胞白血病3. Burkitts 细胞白血病,17,临床表现 急缓不一 急：突然高热，严重出血 慢：脸色苍白，皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血不止一、贫血：多为首发症状，呈进行性发展二、发热：1/2为早期表现， 低热：白血病本身可以 高热：往往提示感染 浅表部位：口腔炎、牙龈炎、咽峡炎 深部：肺感染 肛周炎，肛旁脓肿 致病菌：常见革兰阴性杆菌,18,三、出血： 40%为早期表现，全身各部位 M3：可并发DIC 死于出血者62.24%，其中87%为颅内出血四、器官和组织浸润的表现： （一）淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大：急淋多见 纵隔淋巴结肿大：T细胞急淋白血病 肝、脾大：轻、中度 巨脾：慢粒急变 （二）骨骼和关节 胸骨下端压痛 关节、骨骼疼痛：儿童多见 骨骼剧痛：骨髓坏死,19,（三）绿色瘤（粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤， granulocytic sarcoma） 常系及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出，复 视或失明（四）口腔和皮肤： 牙龈增生肿胀：M4、M5 蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤（皮肤隆起、变硬、紫 兰色结节）（五）中枢神经系统白血病（CNS-L） 化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS-L，可发生各个时 期，常发生缓解期。髓外复发的根源。 急淋常见（儿童尤甚） CNS-L临床表现：头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至 抽搐、昏迷,20,21,（六）睾丸（浸润） 多为一侧性，无痛性肿大 多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年，髓外复发的根源（七）其它器官浸润 心、肺、消化道、泌尿道等实验室检查 一、血象：1.WBC （多数），原始或幼推细胞30%-90%，甚 至95% 高血细胞白血病：WBC100109/L 白细胞不增多性白血病：WBC正常或减少（低者 10109/L ） 血片中可见幼稚细胞 2.HGB （正常细胞性）可见幼红 3.PLT 50%30%（占非红系) “裂孔”现象：原始细胞多，较成熟中间细胞缺如，残留 少量成熟粒细胞 2.幼红细胞 3.巨核细胞 低增生性急性白血病：增生低下（约10%ANLL） 原始细胞30% 白血病性原始细胞：形态常有异常，胞体大，核浆比例大，核的 形态异常（切迹，凹陷，分叶），染色质粗 糙，排列紊乱、核仁明显 Auer小体：常见于急非淋。急粒、急单，急粒单，不见于急淋,23,24,25,26,27,28,29,30,三、细胞化学：协助形态学鉴别各类白血病,31,四、免疫学 白血病细胞免疫学标志 急淋 急非淋,T细胞B细胞,32,五、染色体和基因改变 某些白血病伴有特异的Chromosome和Gene的改变 如M3 t(15i17) (q22;q21) PML RAR 形成PML/RAR融合基因 某些白血病可有N-ras癌基因点突变，活化，抑癌基因P53、 Rb失活,33,34,35,36,37,38,39,六、粒单核细胞（CFU-GM） 半固体培养 急非淋（ANLL）CFU-GM 集落不生成或生成很少，集簇 意义：缓解时集落恢复生长 复发前集落又减少七、血液生化改变 血清尿酸增高（尤其化疗期间） 尿中尿酸 ，可出现尿酸结晶 DIC时有凝血机制障碍 血清和尿溶菌酶活性 M5 急淋 急粒不增高 CNS-L：脑脊液压力高，清浊度随所含的细胞数而异。 WBC0.01109/L 蛋白质 （450mg/L） 糖定量 涂片可找到白血病细胞,40,诊断和鉴别诊断 诊断 临床表现 血象 骨髓象 鉴别诊断 一、骨髓增生异常综合征（MDS） RAEB RAEB-T 骨髓病态造血，原始细胞30%,41,二、某些感染引起的白细胞异常 传单：异淋（形态与原始细胞不同），血清中嗜异性抗 体效价 ，病程短，可自愈 百日咳 传染性淋巴细胞增多症 风疹三、巨幼细胞贫血：骨髓中原始细胞不多，幼红细胞PAS（-） （易与M6混淆）四、AA及ITP 骨髓像各有其特点五、急性粒细胞缺乏症状恢复期 因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆 但该症早幼粒中无Auer小体，多有明确病因（药物或感染） PLT正常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,淋巴细胞 （形态正常），良性病程，可自愈,病毒感染,42,治疗一、一般治疗（一）防治感染1.粒细胞缺乏：“无菌室”、严密消毒，隔离措施、室内用具、食品均 需灭菌 皮肤、口腔、肛门、阴道护理，防交叉感染 发生感染时：查胸部X线，反复咽拭子，血、尿、便培养+药敏 病因未明：足量广谱抗菌素 病原体及药物敏感明确：应用敏感药物 真菌感染：氟康唑或两性霉素 病毒感染：阿昔洛韦或干拢素（IFN-）等 G-CSF或GM-CSF 大剂量丙球 输血,43,2.白细胞减少症 预防感染，控制感染 碳酸锂：刺激骨髓粒细胞生成 维生素B4 鲨肝醇 利血升（二）纠正贫血 输血/浓RBC，争取白血病缓解是纠正贫血最有效的方法（三）控制出血 PLT 输PLT DIC：抗凝治疗 鼻及齿龈出血：局部填塞,44,（四）防治高尿酸血症肾病 白血病细胞大量破坏 血、尿尿酸 肾小管阻塞 高尿酸血症肾病 少尿 无尿 急性肾功衰竭 处理：多饮水、碱化尿液，别嘌呤醇0.1 Tid PO 如有少尿、无尿急性肾衰处理（五）维持营养 补充营养、维持水、电解质平衡，高蛋白、高热量， 易消化食物,45,二、化学治疗 急非淋 缓解率：60%-85% 五年无病生存率：30-40% 急 淋 缓解率：72%-77% 五年无病生存率：50%（一）化疗的策略：早期，联合，充分，间歇和分阶段 目的：达完全缓解并延长生存期 完全缓解 1.症状和体征消失 2.血象 Hb 100g（男）或90g/L（女及儿童） 中性粒绝对值 1.5109/L PLT 100109/L 外周血WBC分类：无白血病细胞 3.骨髓像 原粒+早幼粒 原单+幼单 原淋+幼淋 红系 巨核系,正常, 5%,46,联合化疗：诱导缓解治疗，巩固强化治疗，维持治疗药物组合 作用于细胞周期不同阶段 各药物间相互协同作用，达最大程度杀伤白血病细胞 各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小（二）急淋白血病的化学治疗1.诱导缓解 儿童：VP方案，完全缓解率达80%-90% 成人：VP方案，完全缓解率50% VLP VDP VDLP 成人ALL应予早期巩固强化治疗，然后继续维持治疗3-4年急性白血病化疗药物用法和毒性,缓解率72%-77.8%,47,诱导缓解目前多使用国际标准的VDLP方案：即长春新碱（VCR）2mg，静脉注射，第1，8，15，22天。DNR 4060mg/(m2d)，静脉滴注，第13天。左旋门冬酰胺酶（L-Asp）6 000u/(m2d) ，静脉滴注，第1728天。泼尼松（Pred）3040mg/(m2d)，口服，第128天。第14天作骨穿，如仍有较多的白血病细胞，骨髓增生活跃，则加DNR 4060mg/(m2d)，静脉滴注，第1516天，第28天再作骨穿，如仍未缓解，间歇1014天，继续第2疗程。,48,2.巩固强化治疗：完全缓解后巩固强化6个疗程 1.4 疗程用原诱导方案 2.5 疗程用依托泊苷（VP-16）+Arc-C 3.6 疗程用大剂量甲氨喋呤，停药12h 以亚叶酸钙解救 成人ALL：巩固强化间歇期需用巯嘌呤/甲氨喋呤口服 3.维持治疗：可用上述方案，延长间歇期，3-5年。 中枢神经系统白血病预防 缓解前或至少缓解开始时 用甲氨喋呤+Ara-C（单独或联合使用）,49,（三）ANLL化疗：诱导缓解、早期强化、定期巩固，勿需长期 维持1.诱导缓解方案 DA：缓解率85% HA：缓解率85% HOAP：缓解率85% M3： 维甲酸，缓解率可达85% 亚砷酸：缓解率可达65%-98%2.巩固强化 原诱导方案巩固4-6疗程 中剂量Ara-C 与原诱导方案无交叉耐药（VP16+米托葸醌） 时间：每1-2个月化疗1次，共计1-2年，以后停用化疗，密切随访,一定通过粒细胞极度缺乏才能进入缓解期,50,诱导缓解DA方案： 即柔红霉素（DNR）4060mg/( m2d)，静脉滴注，第13天。阿糖胞苷（Ara-C）100150mg/( m2d)，静脉滴注，第17天，间歇2周，重复12疗程后，6070病人可达完全缓解（CR）。HA方案：即高三尖杉酯碱（H）24mg/ (m2d)，静脉滴注，第17天。Ara-C 100150 mg/( m2d)，静脉滴注，第17天。其CR率约60，近似于DA方案。MA方案：即米托蒽醌（NVT）510mg/( m2d)，静脉滴注，第13天。Ara-C 100150 mg/( m2d)，静脉滴注，第17天。米托蒽醌心肌毒性较其他蒽环类药物小，较适宜于老年人。,51,急性早幼粒细胞白血病的治疗按FAB分型急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）又称AML- M3型。其典型特征有：骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细胞增生；临床常有严重出血，且易合并DIC和纤维蛋白溶解；90%的患者显示特异性染色体异位t(15;17)；化疗敏感（化疗耐药发生率小于5%）,缓解生存期长，但早期死亡率高。,52,1986年我国上海血液学研究所首先应用全反式维甲酸（all-trans retinoid acid，ATRA）治疗APL获得成功，一时成为国内外首选取的APL诱导缓解治疗药物。 ATRA治疗的一般副反应有口唇、皮肤黏膜干燥、脱屑、阴囊皮炎、鼻塞、头痛、恶心呕吐、腹泻、骨关节痛及肝功能异常等。严重副反应主要是维甲酸综合征（RAS），见于服ATRA后228天，主要表现为发热、呼吸困难、肺间质浸润、心包胸膜渗出、水潴留、肾损害和心衰等，如不早期识别并给予皮质激素治疗，患者可能死于进行性缺氧和多器官衰竭。严重者则应停用ATRA治疗。与ATRA相关的其他副反应还有颅高压综合征、高组织胺血症等 。,53,三氧化二砷(As2O3)是传统中药砒霜的有效成分之一.祖国医学应用砒霜治疗恶性疾病的历史源远流长.上世纪中后期,我国学者开始使用As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得巨大成功,我国SFDA于1999年标准生产As2O3注射液用于临床,美国FDA也于2000年批准As2O3注射液上市作为复发性APL二线治疗药物.近几年的临床应用表明,As2O3在治疗APL中疗效确切。,54,（四）其他 老年患者：减少常规剂量 过度虚弱 MDS-RAEB-T 低增生性白血病 继发性白血病 高白细胞白血病：细胞分离术 化疗 难治及复发