白血病化疗策略

急性白血病的化疗,龙岩市第二医院血液风湿科 李曼,1,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,2,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,3,白血病是一种造血系统的恶性肿瘤。白细胞的主要表现为：异常的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中进行性、失去控制的异常增生，异常的血细胞侵润各种组织，使正常血细胞的生成减少，产生相映临床表现，周围血白细胞有质和量的变化。,什么是白血病,4,急性白血病发展早期的细胞异常增生突然起病急剧恶化慢性白血病发展晚期的细胞异常增生起病慢，隐匿较急性病人存活长,白血病分类1 急性和慢性,5,急性淋巴细胞性白血病 (ALL)髓细胞性白血病 (AML)慢性淋巴细胞性白血病 (CLL)髓细胞性白血病 (CML),白血病分类2 淋巴细胞性和髓细胞性,6,7,男性多于女性，总体发病率2.76/10万AML 58.7%ALL 25%CML 13%CLL 1.8%特殊类型 1.5%,中国白血病发病情况,8,白血病的共有症状包括：贫血导致的乏力、虚弱和呼吸短促细菌感染异常出血，如鼻衄、瘀点浸润,急性白血病的症状和体征,9,10,11,血液细胞计数血细胞压积：40-50%血色素：12-17g/dl形态骨髓抽吸活检染色体分析,临床检查,12,主要目标是治愈完全缓解 持续完全缓解 无病生存 密切观察发现复发病人 姑息性治疗/研究性治疗 支持疗法,急性白血病治疗的目标,13,完全缓解（CR） 临床无白血病细胞浸润症状和体征 无髓外白血病的证据 外周血无原始细胞；粒细胞（1.5109/L）和血小板（100109/L）恢复 骨髓增生良好，原始细胞5%而5%。髓外复发：白血病其他部位复发。,白血病复发,18,经典方案诱导2疗程未CR者首次CR后6个月内复发者首次CR6个月后复发，但用原方案再诱导失败者再次或多次复发者,难治白血病,19,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,20,化疗的基本原理,细胞周期的理论 化疗药物的敏感性 量效关系正常细胞、组织的毒性持久性,21,间歇化疗 联合化疗 周期非特异性药物（CCNSA） 周期特异性药物（CCSA） 早期、足量化疗 个体化化疗支持疗法 早期正规化疗提供保障,急性白血病的化疗方式,22,诱导缓解治疗 完全缓解 CR缓解后化疗 巩固、强化和维持治疗 包括造血干细胞移植,急性白血病的化疗步骤,23,急性白血病的治疗过程,24,准确分型 FAB MIC WHO 重视细胞遗传学特征优先选择标准化疗方案 判断早期疗效，及时调整化疗方案,化疗方案的选择策略,25,不同细胞遗传学核型的AML预后,核型 发生率（%） CR(%) EFS(%),有利t(8;21) 510 90 5070inv(16) 510 90 5070t(15;17) 510 8090 70中间二倍体，-Y 4050 7080 2040不利-5/-7 2030 40 510+8 10 60 102011q23, 20q-, 其他 10120 60 10,EFS: 无事件生存率（event-free survival）(摘自American Society of Hematology Education Program Book, 2002. 98-102.),26,早期判断难治复发病例 诱导缓解治疗的反应评价 高白细胞白血病及伴有髓外浸润者 MDS转化的或继发于其他疾病的急性白血病 细胞遗传学检查为不利核型者 不利的分子生物学标记者,化疗方案的选择策略,27,年龄 低龄（35岁）细胞遗传学与 t(9;22)/BCR-ABL分子遗传学 t(4;11)/ALL1-AF4 WBC 30109/L (B细胞系) 100109/L（T细胞系） 免疫表型 胸腺T-ALL 早前B-ALL 早T-ALL 成熟T-ALL达CR时间 4周MRD诱导治疗后 10-3 第1年 10-4或逐渐增加,低风险特征 高风险特征,成人ALL预后因素,（Rev Clin Exp Hematol 2002,6(2):118 Critical Rev Oncology/Hematology 2000,36:49）,28,正确处理并发症为化疗创造条件 年龄与体能状态 60岁以上的患者,29,Karnofsy与美国癌症联合委员会（AJCC）体能状态评分标准,30,存在问题与对策,化疗药物杀伤缺乏特异性 急性白血病的异质性 耐药与逆转 白血病的根治,31,肿瘤细胞耐药,32,33,34,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,35,诱导缓解治疗 DA方案 HA方案 或 +Vp16MAE方案： M: 米托蒽醌 8-10mg/(m2 .d) iv 13天 A: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 17天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天ICE方案： I: 去甲氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 15天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天FLAG IDA方案（可用于复发、难治性AML）： FL: 氟达拉滨 30mg/(m2 .d) iv 15天 A: 阿糖胞苷 2g/(m2.d) bid iv 15天 IDA: 去甲氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 G: G-CSF 5g /（kg.d）皮下注射，化疗第1天开始应用, 可用至血象恢复正常。,急性髓系白血病,36,MACE方案: AM: 安丫啶（amsacrine ）100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 C: Ara-C 200 mg/(m2 .d) 持续静脉滴注 1 5天 E: 依托泊苷 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 TAD方案： 6-TG：100 mg/（m2.d） 7 10天 Ara-C：100 mg/(m2.d) 持续静脉滴注 第1 2天，iv q12h 第3 8天 DNR：60 mg/(m2 .d) iv 第3 5天 ICE方案： I: 去甲氧柔红霉素 8 10 mg/(m2 .d) iv 1 3天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1 5天 E: 依托泊苷 75 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 中、大剂量Ara-C（intermediate/high dose Ara-C, HiDAC）： Ara-C 1.0 3.0 g/(m2.次) 持续静脉滴注3h q12h 1 4/1 6天HAM方案: HA: 大剂量Ara-C 3g/(m2.d) 持续静脉滴注3h q12h 1 3天 M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 第3 5天MiDAC方案： M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 1 5天 Ara-C：1.0g/(m2.d) 持续静脉滴注3h q12h 1 3天,缓解后化疗方案,37,诱导缓解治疗 DVP方案： VCR 1.4mg/(m2.w)，d1，d8，d15，d22 P 1mg/(kg.d) ，d128 DNR 4550mg/(m2.d) ，d1，d2，d3 60岁以上的老人，剂量酌减。VP-L方案： 长春新碱及泼尼松用法同上； 门冬酰胺酶（L）：200IU/(kg.d) 静滴，每天或隔天1次 1020次 DVP-L方案： DVP用法同上； 门冬酰胺酶：6000IU/(m2.d) 静滴 第1728天； 于治疗后14天复查骨穿，若未缓解，于第15天加用DNR 50mg/m2静注1次 于治疗后28天复查骨穿，若仍未缓解，再加如下疗程： VCR 2mg/w 静注 d29，d36 DNR 50mg/(m2.d) 静注 d29，d30 门冬酰胺酶 6000IU/(m2.d) 静滴 d2935,急性淋巴细胞白血病,38,GMALL协作组化疗方案(84/02 238) 巩固I/II Ara-C 75 mg/(m2.d) iv d15 12周，16周 VM-26 60 mg/(m2.d) iv d15 12周，16周 巩固III/IV 同上 d15 20周，26周 维持 MP 60 mg/(m2.d) po 110周，29130周 MTX 20mg/(m2.d) po 每天 110周，29130周,ALL 缓解后治疗,39,CALGB协作组化疗方案 (8811) 早期强化 MTX 15mg/次 鞘内注射 1天 （每4周重复1次） CTX 1000 mg/(m2.d) iv 1天 MP 60 mg/(m2.d) po 114天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c 1 4, 8 11天 VCR 2mg/w iv 15,22天 ASP 6000IU/(m2.d) s.c 15,18,22,28天 CNS预防 头颅放疗 24Gy 分次 1 12天 中间维持 MTX 15mg/次 鞘内注射 1,8,15,22,29天 （12周） MP 60 mg/(m2.d) po 1 70天 MTX 20 mg/(m2.d) po 36,43,50,57,64天 晚期强化 ADR 30 mg/(m2.d) iv 1,8,15天 （8周） VCR 2mg/w iv 1,8,15天 地塞米松 10mg/(m2.d) po 1 14天 CTX 1000 mg/次 iv 29天 TG 60 mg/(m2.d) po 29 42天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c. 29 32,36 39天维持治疗（从诊断到24个月） VCR 2 mg iv 每隔4周1次 泼尼松 60 mg/(m2.d) po 1 5天 MTX 20 mg/(m2.d) po 1,8,15,22天 MP 60 mg/(m2.d) po 1 28天,40,MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 第1疗程： CTX 300 mg/m2 iv Q12h（3h） d13（Mesna同CTX剂量，持续静脉滴注至用完CTX后6h）VCR 2mg/w iv d4，d11ADR 50 mg/(m2.d) iv d4地塞米松 40 mg/(m2.d) iv d14，d1114,41,MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 强化巩固 1，3，5，7疗程 同前 2，4，6，8疗程 MTX 200 mg/（m2.次） iv(2h) d1 800 mg/（m2.次） iv(24h) d1 （CF 15mg MTX结束后开始每6h1次8） Ara-C 3000 mg/(m2.d) iv (2h) d2,d3 MP 50 mg/(m2.d) iv d1 3,42,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,43,嘧啶类抗代谢药物周期非特异性药物（CCNSA）主要作用S期口服吸收不良，易在消化道内脱氧失活，主要静脉用药用于各型白血病,44,45,急性非淋巴细胞性白血病诱导缓解和维持治疗其他类型白血病：急性淋巴细胞性白血病慢性髓细胞性白血病非何杰金氏淋巴瘤鞘内应用预防或治疗中枢神经系统白血病赛德萨TM在儿童中的应用同成人,适应症,46,用于AML诱导缓解治疗与善唯达组成IA方案，是一线治疗AML的最佳方案之一100200mg/m2 /天静脉注射，1-7天,普通剂量疗法的应用,47,用法：5-75mg/m2，一般30mg/m2，每日一次4天，之后每4日一次，直至脑脊液恢复正常后再给一个疗程三联鞘注用法：赛德萨(30mg/m2 ) + 氢化可的松琥珀酸钠(15mg/m2 ) + 甲氨喋呤(5mg/m2,鞘内注射,48,高剂量疗法： 13g/m2/次，每12小时给药一次，共用 4 16次，在1 3小时内静脉输注。临床应用急性白血病缓解后强化巩固治疗难治性及复发性急性白血病的治疗中枢神经系统白血病的防治非何杰金氏淋巴瘤的治疗骨髓移植预处理,高剂量疗法的应用,49,高剂量阿糖胞苷的相关毒性反应,50,中枢神经系统毒性与药品质量有关,与中枢神经系统毒性有关的因素：年龄(50岁以下较安全)肝和肾功能药物质量(FDA资料),51,仿制品和赛德萨的杂质比较 (液相色谱法),20000150001000050000,0 5 10 15,维持时间,批号(A)940903(B)940301(C)931201(D)310JY(E)623HK,1、ADP-1(酸性降解产物) 2、阿糖尿嘧啶,吸收单位,52,高品质的药效保证高纯度，保证药效，病人副作用相对小助溶剂，保证病人用药剂量的准确性稳定性高，效期长达5年人性化的包装设计保护医护人员免受化疗药物污染方便医护人员配药，提高工作效率,赛德萨的优势,53,白血病概论及术语急性白血病化疗策略简介急性白血病常见化疗方案常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,54,善唯达，是一种具有抑菌活性的新一代蒽环类抗生素。由本公司的意大利实验室研制而成，并于1990年10月首先在意大利上市，1994年进入中国市场。是目前白血病领域比较新的产品已经被国际上公认为治疗急性髓细胞白血病的一线药物。,背景资料,55,化学结构,去除柔红霉素第4位点上的甲氧基团，使脂溶性增加，因而，加快了细胞的摄取,56,DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II来抑制核酸合成。具有高亲脂性，提高了细胞对药物的摄入。更高的活性，静脉或口服用药均有效交叉耐药性低更低的心脏毒性更好的治疗指数,生物活性,57,血浆终末半衰期为11-25小时代谢产物，去甲氧基柔红霉素醇，具有抗肿瘤活性活性代谢产物的血浆半衰期为41-69小时经胆汁和肾脏排出体外快速分布至靶细胞细胞中浓度100倍血浆浓度,药代动力学特点,58,药代动力学特点,IDR = 善唯达IDR-ol = 善唯达代谢产物：去甲氧柔红霉素醇,59,一线治疗未经治疗的成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的诱导缓解二线治疗成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病(ALL)复发和难治性病人的诱导缓解,适应症,60,成人急性髓细胞白血病(AML)1012mg/m2/天，连续三天，与阿糖胞苷联用8mg/m2/天，连续五天，单独或联合其他药物成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)12mg/m2/天，连续三天儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)10mg/m2/天，连续三天所有的给药方案均应考虑到病人的血象，以及在联合用药期间其他细胞毒药物的使用剂量。,推荐剂量,61,善唯达的临床应用,善唯达，治疗AML的一线药物,62,结构的优势：脂溶性高，细胞吸收快，代谢产物具有细胞毒活性，且半衰期更长，细胞水平的杀肿瘤细胞能力增强可以通过血脑屏障口服与静脉注射同样有效治疗AML的临床优势更快地达成第一疗程缓解总体缓解率高缓解持续时间长减少复发,善唯达治疗AML的优势,63,IA方案同时给药(3+5)序贯给药(3+7),AML治疗： IA方案诱导缓解,64,IA方案与DA方案一线治疗AML完全缓解率和平均存活期的比较,IA=善唯达+阿糖胞苷； DA=柔红霉素+阿糖胞苷,65,IA方案使更多的病人在第一疗程后获得CR。IA方案的总体完全缓解(CR)率高于DA。在DA组中有更多病人发生耐药。IA方案可以给白血病病人更多的长期存活机会。结论：IA方案优于DA方案，应该作为AML的首选一线治疗。,结论,66,ICE方案,AML治疗： ICE方案诱导缓解,80%,67,善唯达的临床应用,善唯达用于治疗ALL,68,88例难治性/复发性ALL病人，包括31名儿童和57名成人 。 CR率：59%使用善唯达+大剂量赛德萨(IA方案)，并对缓解期中合适的病人进行了骨髓移植(BMT)。,IA方案- 治疗难治性和复发性ALL的研究,Giona F, et al. Ann Oncol 1990;1:51-55.,69,IA方案治疗难治性和复发性ALL,70,IA方案是难治性和复发性ALL治疗的一个很好的选择儿童难治性和复发性ALL病人可以比成年病人获得更高的完全缓解率。抗药性病例发生率低。善唯达治疗难治性和复发性ALL，可以给病人更多的长期存活机会。,结论,71,儿童ALL 治疗中善唯达和柔红霉素比较,72,善唯达第一疗程的缓解率高，给病人带来更多的缓解机会和更长的缓解期，并改善生存质量Pierri 研究证明善唯达能够带来下列利益： 达到诱导缓解的治疗时间缩短住院时间缩短达到诱导缓解所需的费用减少医院床位的使用率更高生活质量提高,善唯达的带来的利益,Pierri I, et al. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:55-60.,73,善唯达的其他临床应用机会,骨髓增生异常综合症急性早幼粒细胞性白血病慢性髓细胞性白血病非何杰金氏淋巴瘤多发性骨髓瘤,74,治疗的目标是根除恶性克隆并重建正常造血。治疗不成功的主要原因是病人的年龄和疾病本身的多变性。目前的治疗策略主要是支持治疗输血或血小板广谱抗菌素细胞毒类药物类似于AML治疗的化疗方案，效果不理想。有一项临床研究用Idarubicin和Ara-C治疗，CR达50%。低危的年青病人可进行骨髓移植。,治疗骨髓异常增生综合症,75,所有AML中预后最佳的类型。细胞毒类药物治疗易引起DIC。全反式维甲酸(ATRA)用于细胞的诱导凋亡。GIMEMA的临床研究表明，ATRA联合Idarubicin治疗初诊病人，可达90%CR。对蒽环类药物高度敏感。,治疗急性早幼粒细胞白血病,76,善唯达的用法和注意事项,77,瓶内药物处于负压状态下，从而在溶液配制时可减少气雾形成。以下介绍的保护方法适用于所有细胞毒制剂：操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。怀孕的工作人员应避免接触本品操作者应穿戴防护服装药物配制应在指定区域进行所有用于药物配制应高温焚烧如药液渗出或漏出，不慎与皮肤或眼睛接触