白血病基础知识

,一、血液学基础知识二、白血病基本知识三、白血病流行病学四、各个亚型临床用药治疗情况五、血液样本取样要求,1,血液学基础知识,血液是在循环系统中，心脏和血管腔内循环流动的一种组织由血浆和血细胞组成,2,血液学基础知识,血浆内含血浆蛋白（白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原）、脂蛋白等各种营养成分以及无机盐、氧、激素、酶、抗体和细胞代谢产物等。血细胞有红血球、白血球和血小板。,3,血液学基础知识,血清是由凝固的血中分离出来的液体，其中已无纤维蛋白原。与血浆相比，血清中少了很多的凝血因子，多了很多的凝血产物。,4,血液学基础知识,血浆,水,血液,血细胞,血浆蛋白、脂蛋白、酶、激素代谢产物、营养物、无机盐等,红细胞,白细胞,血小板,中性性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核粒细胞,淋巴细胞,5,血液学基础知识,血常规分析参数,6,血液学基础知识,特征：血红蛋白大小：6-9um含量：3.5-5.51012/L作用：运输氧气、凝集功能,红细胞（RBC）,7,血液学基础知识,参考范围：110160 g/L临床意义：贫血诊断及贫血程度的判断,血红蛋白（HGB）,8,血液学基础知识,特征：细胞碎片大小： 2-4um含量：100-300109/L作用：凝血功能、血栓,血小板（PLT）,9,血液学基础知识,大小：6-20um含量：4-10109/L作用：机体防御、免疫功能,白细胞（WBC）,10,血液学基础知识,白细胞分类,白细胞,单核细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,淋巴细胞,11,概述白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停止在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织,白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻在骨髓和其他造血组织中大量增殖正常造血受抑制并浸润其他器官和组织,白血病基础知识,12,演示标题,分类根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程。分为急性（AL）和慢性（CL）两大类。AL的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病程发展迅速，自然病程仅几个月。CL的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为教成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。,分类根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。CL则分为慢性粒细胞白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型的白血病，如毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。,白血病基础知识,13,演示标题,1：我国白血病发病率约3-4/10万。2：恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）；儿童及35岁以下成人中则居第1位。3：AL比CL多见（5.5：1），其中AML最多（1.62/10万），其次ALL（0.69/10万），CML（0.39/10万），CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性（1.81：1）。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。4：CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病率才明显增多。5：我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其CLL不足白血病的5%，而在欧美国家则占25%-30%。,白血病发病情况（流行病学）,14,图中数据来自美国国立肿瘤研究所关于癌症五年总体生存率比较图。从上而下分别是预后最好的前列腺癌、其次是甲状腺癌，睾丸癌，黑色素瘤，女性的乳腺癌，霍奇金淋巴瘤，子宫体癌，膀胱癌，卡珀斯肉瘤子宫颈癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、直肠癌、结肠癌、口腔喉部癌、喉癌、白血病、卵巢癌、骨髓瘤、脑胶质瘤和中枢系统肿瘤、倒数几个预后差的是胃癌，食管癌，肺癌支气管癌，肝癌和肝内胆管癌，间皮瘤，胰腺癌。,15,演示标题,（一）生物因素：主要是病毒感染和免疫功能异常。eg、人类T淋巴细胞病毒I型HTLV-I导致成人T细胞白血病/淋巴瘤。（二）物理因素：X射线、射线等电力辐射。日本原子弹爆炸幸存者中，AL和CML患病率是正常人群的30倍和17倍。（三）化学因素：多年接触苯或者苯溶剂与白血病发生有关；乙双吗啉具有极强的致白血病作用；某些抗肿瘤药（烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂）有致白血病作用。以AML为多。（四）遗传因素：家族白血病占白血病的0.7%；同卵孪生，一人有白血病，另一人患病率为20%；唐氏综合征、先天性AA等患者白血病发病率高。（五）其他血液病：MDS、淋巴瘤、MM等血液病最终可能发展为白血病。,白血病发病机制（尚不完全清楚）,16,白血病基础知识,急性白血病（AL） （Acute Leukemia）,17,AL概述,一：急性白血病是造血干细胞的恶性克隆 性疾患;二：发病时骨髓中异常的原始细胞（白 血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、 组织，正常造血受抑制;三：主要表现为贫血、出血、感染和浸 润等症。,18,AL分类,临床上使用FAB（英法美）分型和WHO（世界卫生组织）分型。AML的FAB分型（M0-M7）M0：急性髓细胞白血病微分化型：骨髓原始细胞30%、MPO3%M1：急粒未分化型：原粒90% M2：急粒部分分化型：原粒占30-89%M3：急性早幼粒细胞白血病：早幼粒30%M4：急粒-单核细胞白血病：原始非红系30%，单核20%（M4EO）M5：急单：原幼及成熟单核80%M6：红白血病：幼红50%，非红原始30%M7：急性巨核细胞白血病：原巨核30%各个亚型的发病率不尽相同。,19,急性髓系白血病微分化型（M0型）,临床：多见于老年人，化疗不敏感，生存期短。 PB：白细胞计数减低或增加； BM：原始细胞 30%；红系、巨核系增生减低 化学染色：POX及SBB染色阳性率3%。PAS及CE（) 免疫学检验：CD13、CD33阳性，CD7、TdT阳性 电镜：MPO阳性,20,急性髓系白血病微分化型（M0型）,骨髓中几乎全为型原始细胞 与急淋L2型类似 无嗜天青颗粒及Auer小体 核仁明显,21,急性粒细胞白血病未分化型（M1型）,原粒细胞（+II型）90%（NEC）早幼粒以下各阶段细胞3% 免疫学标志：MPO、 CD34、 CD13、CD33、CD117阳性 细胞遗传学：3%病人有Ph染色体 临床：容易并发绿色瘤,23,急性粒细胞性白血病未分化型（M1型）,化学染色：POX3% 免疫学标志：MPO、 CD34、 CD13、CD33、CD117阳性 细胞遗传学：3%病人有Ph染色体 临床：容易并发绿色瘤,M1,24,急性粒细胞白血病部分分化型(M2),M2a 骨髓中原粒细胞为30%89% （ NEC） 单核细胞10% M2b 骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多 以异常的中性中幼粒细胞增生为主 30%,25,M2(BM),26,急性早幼粒细胞白血病（M3）,M3,27,急性粒、单细胞白血病(M4),AML-M4：急性粒-单细胞白血病 异质性很强，髓外浸润多见。 化学染色：酯酶双染有意义。 免疫学检验：CD13、CD33、CD68、CD15、CD14 细胞遗传学及分子生物学检验：常累及11q23del或t，如t（9；11）（p21；q23），形成MLL/AF9融合基因。M4EO常有16号染色体t、del或inv，缓解率高，脑白发生率也较高。 亚型：M4a、M4b、M4c、M4EO。,28,急性粒、单细胞白血病(M4),M4,29,急性单核细胞白血病(M5),AML-M5：急性单核细胞白血病浸润症状比M4明显，表现为口腔粘膜溃疡，肝脾淋巴结肿大及肾损害等。化学染色：NAE阳性被NaF抑制。 免疫学标志：表达CD11、CD13、CD14、CD15、CD33 。特异性染色体，11q23 (t或del）可见Ph染色体。M5a:骨髓中原单80%M5b:骨髓中原始+幼单30%，原单80%,30,急性单核细胞白血病(M5),M5,31,红白血病（M6）,起病急、病程短、脾大明显,贫血多为首发症状。 红系 50%，并有病态造血 改变。 原粒或原单 30%（NEC），可有Auer小体。 化学染色：幼红细胞PAS强阳性。骨髓中红细胞系 50% (形态学异常) 原始细胞2O %,32,红白血病（M6）,M6,33,急性巨核细胞白血病（M7 ）,临床：发病率低，多见于成年男性，病情凶险，化疗不敏感，预后差。 PB：全血细胞减少，可见小巨核细胞，PLT有畸形。 BM：原巨核细胞 30%；出现小巨核，单圆巨核等形态改变；且 BM易干抽，骨髓活检。化学染色：PAS阳性、ACP阳性、PPO阳性、MPO阴性。免疫学检验：原始巨核细胞高表达CD41，CD42b。超微结构检验：原始巨核多为4-8倍体大小。 遗传学检验：inv(3)/del(3),+8，+21诊断：PB+BM+PPO+BM活检+CD,34,急性巨核细胞白血病（M7 ）,M7,35,AL分类,ALL的FAB分型1 原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12um）为主，大小 较一致。2 原幼淋巴细胞以大细胞（直12um）为主，大小不一致, 核形不规则。3 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致, 有明显空泡，染色深。,36,AL临床表现,贫血：半数就诊时已有重度贫血；常为首发表现，进行性加重。发热：半数以发热为早期表现，可出现在病程的任何时期，热型不规则，高热往往提示感染。原因：粒细胞缺乏。感染部位：以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎亦常见。细菌类型：多为G阴性杆菌，近年阳性球菌及真菌亦多见。出血：以出血为早期表现着40%。可发生在全身各部位，皮肤、黏膜、月经过多最常见。出血部位以颅内出血最严重，会发生头痛呕吐甚至昏迷死亡，M3型易致DIC（凝血异常），引起全身广泛严重出血。出血原因：白血病细胞浸润、血小板减少、凝血异常以及感染。,37,AL临床表现,白血病细胞增殖浸润的表现肝脾淋巴结肿大：所有类型白血病均可导致,不同类型导致肿大的程度不同。淋巴结肿大以ALL多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾肿大多为轻至中度，巨脾罕见（CML急性变会导致）。骨关节疼痛：如胸骨压痛；骨关节疼痛以儿童多见；骨髓坏死时剧痛眼部：ANLL可导致粒细胞肉瘤，或称绿色瘤。眼眶部位最常见。,38,临床表现,白血病细胞增值浸润的表现口腔和皮肤：M4或M5时可致牙龈增生肿胀,呈海绵状,有出血及明显牙痛;亦可有皮肤粒细胞浸润或皮肤溃疡。CNSL：因为化疗药物难以透过血脑屏障，可发生于各期,缓解期多见，以ALL最常见，儿童尤甚；可有头痛、呕吐、颈抗、抽搐及昏迷，脑脊液检查（涂片）可确诊。睾丸：仅仅次于CNSL的髓外复发根源，可出现无痛性肿大，多为一侧，男性小儿急淋多见。其他：消化道，呼吸道，心血管,泌尿生殖道系统浸润及电解质异常。,39,实验室检查,血象：大多数患者白细胞增多，10X109/L者成为白细胞增多性白血病。也有WBC计数正常或者减少，低者可1.0X109/L，成为白细胞不增多性白血病。血DC可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型白血病血片上很难找到原始细胞。约50%的患者血小板低于60X109/L，晚期血小板往往极度减少。,40,实验室检查,骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。增生极度活跃，主要为白血病细胞，有裂孔现象（较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞），细胞形态有异常；FAB分型中 原始细胞占骨髓有核细胞 30%可确诊； 多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主；少数AL骨髓象增生低下，成为低增生性AL。Auer小体仅见于ANLL，常见于M3（M5的Auer小体稍细），ALL中无。,41,实验室检查,细胞化学：细胞化学染色：Fe染色、PAS（糖原染色）、MPO（髓过氧化物酶）、SE（脂酶染色）、NSE、NAP等免疫学：根据白血病细胞表达的系列相关抗原，来确定其来源。可区别急淋和急非淋白血病，而且可将各亚型的白血病细胞加区别。（根据细胞表面抗原一些靶向治疗，免疫疗法和单抗药）,42,实验室检查,染色体和分子生物学白血病常伴有特异的染色体和基因改变。如99%的M3有t(15;17)（q22;q21），该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的RARA（维A酸受体基因）形成PML/RARa融合基因，是维A酸和砷剂治疗有效的分子基础。各亚型对应的融合类型M2：AML/ETOM3:PML/RARAM4:CBFB/MYH11M5：MLL/ENL,L3（B-ALL）：MYC/IGH,CML、AML、ALL：BCR/ABL,43,白血病诊断,诊断依据：临床表现、BR、BM、MICM分型MIC分类 根据白血病细胞的形态(morphology)、免疫学(immunology)和细胞遗传学(cytogenetics)进行的综合分型, 更能体现白血病的本质。MICM分类 在MIC分类基础上, 将分子生物学(molecular biology)技术引入分型(MICM分型), 为治疗方案的选择和预后的判断提供了更加可靠的依据。,44,白血病的治疗,一般治疗 (1)高白血病细胞紧急处理（WBC200X109/L，高白细胞增加白血病早期死亡率，也增加髓外白血病的发病和复发率。ALL用短效激素、AML用羟基脲）; (2) 防治感染; (3) 成分输血（WBC缓解贫血、PLT缓解出血、灭淋后的含细胞成分的血液）; (4) 控制出血，M3患者需防治DIC（弥漫性血管内凝血）; (5) 防止高尿酸血症（化疗时WBC被大量破坏，鼓励饮水、24小时内持续静脉滴注补液）; (6) 维持营养（水、电解质平衡。补充高蛋白高热量易消化的食物）； (7) 对症处理。,45,白血病的治疗,化疗策略目的：杀灭大量白血病细胞、解除受浸润组织症状、恢复造血功能、提高完全缓率、延长生存期、争取治愈第一阶段诱导缓解: 白血病确诊后, 经化疗取得完全缓解 (CR)的治疗阶段。1：症状和体征消失。2：血 象：Hb100g/L或90g/L；N1.5109/L； PLT100109/L；无白血病细胞。3：骨髓象：原早幼（粒/单/淋巴）细胞 5，红系及巨核 系正常。 缓解后治疗: 包括强化巩固及维持治疗两个阶段，主要方法化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，白血病细胞由1010-1012降至108-109，这些残留成为MRD，进一步降低MRD，争取长期无病生存（DFS），甚至治愈（DFS十年以上）,46,白血病的治疗,化疗原则早期：一旦确诊尽快化疗；联合：使用细胞周期特异性和非特异性药物联合以协作、提高疗效；足量：使用最大耐受量；间歇：有利于机体造血恢复，同时使休止期白血病细胞进入增殖期以利杀灭；持续：CR后需巩固强化治疗，以防复发、延长生存期。,47,白血病的治疗,疗效标准 CR：1)骨髓象:原粒细胞型+型(原单+幼稚单核细胞或原淋+幼稚淋巴细胞)5%,红细胞及巨核细胞系正常.M2b型:原粒型+型5%,中性中幼粒细胞比例在正常范围.M3型:原粒+早幼粒 5%.M4型:原粒、型+原单及幼稚单核细胞5%.M6型:原粒、型5%,原红+幼红以及红系细胞比例基本正常.M7型:粒红二系比例正常,原巨+幼稚巨核细胞基本消失.2)血象:Hb100g/L(男)或90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值1.510(9)/L,血小板10010(9)/L,外周血分类中无白血病细胞.3)临床无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常. PR：部分缓解:骨髓原粒细胞型+型(原单+幼单或原淋+幼淋)5%而20%;或临床、血象2项中有1项未达完全缓解标准者. NR：骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。,48,白血病的治疗,ALL的治疗目前儿童ALL的长期DFS达到80%以上；青少年ALL治疗方案宜采用儿童方案治疗。成人的CR率可达80%至90%，预后也有很大的改善。ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素（1）诱导缓解治疗：VP（长春新碱+泼尼松）方案是ALL的基础用药，CR率50%。DVLP（蒽醌类+长春新碱+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）是目前ALL常用诱导方案。在DVLP基础上加用其他药物，Ara-C或者环磷酰胺，可提高部分亚型的CR率和DFS。,49,白血病的治疗,ALL的治疗（2）缓解后化疗：目前化疗多数采用间歇重复诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗室化疗药剂量要大，不同种类交替轮换使用避免毒性堆积。对于ALL，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP（6-硫基嘌呤）和MTX（甲氨蝶呤）的同事间断给予VP方案是普遍采用的有效维持方案。ALL缓解后的维持巩固治疗一般需要2-3年，定期检查MRD。维持治疗：仍可选用巩固期方案，延长间歇期。HSCT：对治愈成人白血病至关重要。,50,白血病的治疗,AML的治疗1:诱导缓解治疗: 国际标准DA方案, CR率60-80%。2：最常用IA方案（I为IDA，即去甲氧基柔红霉素；A为Ara-C）和DA方案（D为DNR，即柔红霉素）。3：剂量增加的诱导化疗能提高I疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加4：中大剂量Ara-C联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS（难治性白血病的方案选择之一）。,51,白血病的治疗,AML的治疗缓解后治疗:1：AML的CNSL率不到3%。对于高危人群，应在CR后做脑脊液检查并鞘内给药至少一次，进行CNSL筛查。2：AML比ALL治疗时间明显缩短3：APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年。年龄小于60的患者，预后不良首选allo-HSCT;预后良好首选大剂量Aca-C作为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Aca-C为主的化疗均可采用。,52,白血病的治疗,中枢白血病的治疗:原用于急淋预防治疗，目前已用于急非淋预防处理，CNSL常为复发根源，常用MTX+DXM鞘内注射预防，治疗CNSL时亦可加用Ara-c。睾丸白血病的治疗（急淋多见）：药物疗效差，可放疗，双侧均照射。免疫及生物疗法：可用干扰素、单抗、基因治疗，疗效难肯定HSCT:最有效方法之一，有望治愈AL异基因移植自体移植脐血干细胞移植主要用于儿童,53,白血病的治疗,急性白血病的预后不治疗则生存3月，经现代方法治疗不少患者可CR以致长期存活。 1-9岁ALL且WBC50109/L、Pt30109/L及APL预后最好。 老年及继发性白血病预后较差。T-ALL ：易位断裂点常涉及TCR基因所在位点。如伴14q11，7q34移位的容易伴纵隔肿瘤和脑白，预后极差。,54,白血病的治疗,慢性粒细胞性白血病（CML）约占白血病的15%25%。发病年龄以3040岁居多，20岁以下少见，男性略多于女性。可分为三期：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BC）。,55,白血病的治疗,CML临床表现经过缓慢:大部分病例（约70%）最后导致急变。早期可没有任何症状，一般早期出现的症状：往往是乏力、低热、出汗、体重等代谢的表现。脾大:是突出的体征，一般病人就诊时常已达脐上下有的甚至达盆腔白细胞极度增高:可出现“白细胞淤滞症”。进入加速期病人常有发热虚弱，脾进行性增大，胸骨和骨骼疼痛，贫血和出血，原有药物失效。维持几个月到数年。急性期表现同急性白血病。,56,白血病的治疗,CML实验室检查血象：HB进行性降低WBC：大多2040万/mm3（200400109/L）最高达100万，粒系占90%以上，血片中可见各阶段粒系细胞，