天然抗肿瘤药物演示课件

晚期肝癌治疗进展,2016.12.11,目录,我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展,肝癌的发病情况,2015 CA Cancer J Clin : (2012)肝癌发病率和死亡率仍居前列1,2肝癌现居中国恶性肿瘤死亡原因的第二位，中国肝癌发病率和死亡率均占全球50% 以上，78%的患者伴有乙肝为主的肝病2。我国肝细胞癌患者的发病特征为：确诊时大多数肝细胞癌患者已达BCLC中晚期（81%）378%的肝细胞癌患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）4,1.GLOBOCAN 2012（IARC）Section of Cancer information.2.Lindsey A. Torre, MSPH; Freddie Bray et al.CA CANCER J CLIN 2015;00:00003.Ferlay J, Soerjomataram I et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on 13/12/2013.,我国肝癌发病率和死亡率高,2015年我国发病率最高的五种癌症,年龄标化新发病例数（万）,2015年我国死亡率最高的五种癌症,年龄标化死亡例数（万）,Jie He , et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jan 25.,大部分肝癌患者初诊时已为中晚期，丧失根治手术机会,初诊各BCLC分期患者占比（%）,非手术治疗患者比例（%）,研究回顾性分析577例初诊HCC，大多就诊时已达中晚期。即使扩大手术范围，仍有多 数患者丧失手术治疗机会。 根据我国指南推荐，80.06%（n=462）应接受非手术治疗，而实际仅23.40% （n=135）接受了非手术治疗。,任红 等.实用肝脏病杂志, 2014(3)237-240.,任红 等.实用肝脏病杂志, 2014(3)237-240.,肝癌是一种全身性疾病,多学科治疗是HCC发展方向-联合治疗可能是更好的选择,TACE,分子靶向治疗,外科手术,系统 化疗,免疫治疗,抗病毒 治疗,消融 治疗,局部治疗： 肝切除 消融治疗 放疗 全肝治疗： 肝移植 TACE 抗病毒治疗 全身治疗： 分子靶向治疗 免疫治疗 系统化疗 中医中药,中医 中药,放疗,HCC的内科系统治疗,HCC：系统治疗的范畴,生物治疗,分子靶向治疗,化 疗,保肝、抗病毒治疗,中药治疗,支持对症治疗,目录,我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展,HCC化疗方案发展历程,1940s,1950-1970s,1970-1980s,2000s,1980-1990s,1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MYX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕,50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗,ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善,肝癌化疗发展历程,进入21世纪，化疗严重不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议,90年代，紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效,刘新春等。实用抗肿瘤药物治疗学(M),北京.人民卫生出版社.2002.305-413,从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物,化疗发展历程,从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗,从20世80年代起，多数化疗药物均用于肝癌化疗肝癌联合化疗方案日趋成熟，进一步提高肝癌临床疗效,21世纪初，开始术后辅助化疗化疗与介入、靶向药物联合应用,系统 化疗,单药化疗 有效率低,有效率较低且未证实有生存获益,联合化疗 疗效提高，但毒副反应大,联合化疗,PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU *P=0.058,化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持,全球HCC系统性化疗大型RCT研究,截止2005年，10项大型RCT对HCC系统性化疗进行评价临床研究，其结果均无生存获益(1iiA)1,1.Lopez et al .Aliment Pharmacol Ther 23, 15351547,三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础,EACH,Oriental,SHARP,设计：主要针对中国HCC患者,EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期、期的研究结果样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4 I期和期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中，中国人群将占绝大多数（7%），也是EACH研究的主要观察人群考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。,EACH研究:患者的地区分布,EACH Study Design,Phase III, randomized, open-label study in mainland China, Taiwan, Korea and Thailand,Arm A (FOLFOX4)- OXA 85mg/m2 i.v. h0 h2 Day 1- LV 200mg/m2 i.v. h0 h2 Day 1- 5FU 400mg/m2 i.v. bolus Day 1, then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin)- Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. on Day 1, every 3 weeks,Treatment to be continued until progression, toxicity, death or eligibility for resection,Randomization(N = 371),N = 184,N = 187,Stratification Country or area Disease status- BCLC stage,结果：中国患者群ITT分析（305事件）,* At the post-hoc cut-off date for analysis (31 Dec 2009),结果：全部患者ITT分析（305事件）,* At the cut-off date for analysis (31 Dec 2009),Follow Up of ITT Pts: OS showed significant difference in 305 events,Overall survival rate,* Stratified log-rank test,Months,S. Thongprasert, et al, ASCO-GI 2011,Overall survival in ITT,Overall survival rate,* Stratified log-rank test,Months,Analysis at 266 events,S. Thongprasert, et al, ASCO-GI 2011,该项研究主要是针对中国人群设计的，已成功地达到了预设的所有疗效指标；没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反应, 即:与DOX相比，FOLFOX 4方案明显提高了晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS和mOS; 特别是中国的晚期HCC患者获益更明显；不良反应与治疗结直肠癌一致，易于处理，患者耐受性好，安全性高,EACH 研究：结论,国家规范:HCC系统化疗的适应证,目前认为，HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可选择的治疗方法。系统化疗的主要适应证：合并有肝外转移的晚期患者；不适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异合并门静脉主干或者有下腔静脉瘤栓者；多次进行TACE后, 肝血管阻塞和/或介入治疗后复发的患者。当然, 在进行系统化疗时，应当严格掌握其临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。,小 结,从20世纪50年代起，化疗开始用于肝癌治疗多数化疗药物(如5-FU、DDP、吉西他滨、紫杉醇)进行了很多临床研究尝试但单药化疗疗效不佳，症状缓解率低，联合化疗未见生存期的提高FOLFOX4方案是HCC系统化疗的新希望，但仅在中国被引用期待更新更有效的药物和方案出现,目录,我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展,三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础,EACH,Oriental,SHARP,SHARP及Oriental,SHARP及Oriental两项研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝细胞癌，能够显著延长患者的总生存期(OS)。,SHARP研究1,Oriental研究2,索拉非尼：10.7m安慰剂： 7.9mHR=0.69（95% CI：0.55-0.87）,P0.001,一项期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=602，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性,一项期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，N=271（亚太地区），旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性,索拉非尼：6.5m安慰剂： 4.2mHR=0.68（95% CI：0.50-0.93）,P=0.014,1. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)378-90.2. Lancet Oncol 2009;102534.,靶向十年，真实世界数据索拉非尼疗效优于III期临床研究,中位OS（月）,GIDEON2是一项全球39个国家，多中心，前瞻性，非干预性的上市后观察性研究，N=3371结果证实：真实世界观察，接受索拉非尼治疗的肝功能Child-Pugh A级患者OS 13.6个月，优于SHARP研究（10.7个月）1；中国亚组显示相似趋势（10.7 vs 6.5个月）。,1. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)378-90. 2. J. A. Marrero.Final analysis of GIDEON. ASCO. Poster4126 3. Lancet Oncol 2009;102534.4. Oncotarget. 2016 Feb 9;7(6)6639-48.,中位OS（月）,纵观靶向十年国际临床研究数据索拉非尼OS获益逐渐提高,2008-2012年的前瞻性期临床研究中，索拉非尼亚组OS较2005-2007年SHARP /ORIENTIAL研究明显提高（非亚洲人群11.8-15.1 vs 10.7个月；亚洲人群8.5-10.7 vs 6.5个月）,Faivre S, de Gramont A, Raymond E. Target Oncol. 2016 Mar 21.,10.7个月,6.5个月,8.8个月,15.1个月,11.8个月,8.9个月,12.4个月,8.5个月,13.6个月,10.7个月,全面规范的AE管理是索拉非尼OS获益增加的潜在原因,1.中国临床药学杂志, 2011(2):122-125.2. Semin Oncol. 2014 Feb;41 Suppl 2S1-S16.,通过有效的AE管理，降低其本身严重程度，使接受索拉非尼治疗的患者维持原剂量治疗的比例更高，因此达到最大化治疗获益1,2,注：AE，不良反应,Cheng AL,et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 10;31(32):4067-75 World J Gastroenterol. 2015 Apr 7;21(13)3826-42World J Hepatol. 2015 Jun 8;7(10)1412-20.J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6)559-66.,新靶向药物对比索拉非尼期研究的结果汇总,继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中，新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼，结果均呈阴性或因严重不良反应事件提前终止试验,索拉非尼仍是唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌治疗的靶向药物,2011 卫生部原发性肝癌诊疗规范 2.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol. 2012 Apr;56(4):908-43. 3.Liver Cancer Study Group of Japan.Liver Cancer. 4.2014 Oct;3(3-4):458-68.4.BCLC指南. Dig Dis. 2016;34(5):597-602.5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancer. V1.2016,NCCN Guideline Version 2015 ,美国NCCN指南与索拉非尼治疗,国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范（2011版）肝癌多学科综合治疗模式,尚无靶向药物获批用于肝癌二线治疗,多种临床研究正在探索索拉非尼治疗失败后序贯新药的可能1-4，目前尚无靶向药物获批晚期肝癌的二线治疗5。,1.Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):859-70. 2. Mairead G. McNamara, et al. Cancer. 2015 May 15;121(10) 1620-7.3. Wei Tang, et al. World J Gastroenterol. 2015 Nov 14;21(42)12059-70. 4. Josep M. Llovet, et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 1;31(28)3509-16. 5. J. Bruix, et al. Annals of Oncology 27 (Supplement 2) ii1ii3, 2016.,未来索拉非尼一线与瑞戈非尼二线序贯治疗可望进一步提高晚期肝癌生存获益,时间（月）,RESORCE是一项多中心、随机、安慰剂对照期临床研究，纳入N=573 经索拉非尼治疗后进展的BCLC B/C期HCC，2:1随机分为瑞戈非尼（regorafenib，160mg qd）或安慰剂治疗组。瑞戈非尼中位治疗时间3.6个月。结果：相较安慰剂，瑞戈非尼治疗死亡风险降低38%(HR=0.62; P0.001)，疾病进展或死亡风险下降54%（HR=0.46; P0.001）。,J. Bruix, et al.Annals of Oncology 27 (Supplement 2) ii1ii3, 2016.,均P0.001,靶向药物序贯治疗预计OS可达16.1个月,根据现有循证依据，肝癌患者接受靶向药物序贯治疗的预计总生存期=一线治疗TTP+二线治疗OS 以GIDEON 研究2和RESORCE研究3中数据为例，预计索拉非尼序贯瑞戈非尼的总OS为16.1个月（ GIDEON研究TTP 5.5个月+ RESORCE研究OS 10.6个月）,至疾病进展时间（TTP）1索拉非尼:5.5个月,总生存(OS)2瑞戈非尼:10.6个月,1. Josep M. Llovet ,et al.J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10)698-711.2. J. Bruix, et al.Annals of Oncology 27 (Supplement 2) ii1ii3, 2016.3. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)378-90.,肝癌化疗联合研究进展,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究,Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告,月,无进展率,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,阿霉素 + 索拉非尼 中位TTP： 8.6个月阿霉素 + 安慰剂 中位TTP： 4.8个月,阿霉素 + 索拉非尼 中位OS： 13.7个月阿霉素 + 安慰剂 中位OS： 6.5个月,风险比： 0.60 P = 0.076,小剂量替加氟尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌的II期研究,结果：给予小剂量的替加氟尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,中位数无进展生存期 3.7 个月（95%CI:1.95.5）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,中位数总体生存7.4 个月（95%CI:3.211.6）,卡培他滨、奥沙利铂联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床 II 期研究（SECOX),/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,结果：SECOX方案可以延长患者的中位PFS和中位OS,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,PFS,%,中位数无进展生存期7.1 个月（95%CI: 1.619.9）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,OS,%,中位数总体生存10.2 个月（95%CI: 2.120.5）,15,18,化疗联合分子靶向药物方案对晚期肝癌显示出了一定的治疗效果和耐受性，有必要进一步完成研究迄今为止，索拉非尼是唯一一个被多个国际III期临床研究证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的系统性治疗药物，在所有的国际III期临床研究中，索拉非尼的生存获益最大,小 结,目录,我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展,肝癌免疫治疗研究进展,PD-1/PD-L1与肿瘤免疫治疗,PD-1/PD-L1免疫疗法是通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应，使肿瘤细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。HCC细胞的PD-1/PD-L1表达增加，为使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据。,PD-1/PD-L1抗体的作用机制,抗PD-1单抗Nivolumab治疗晚期HCC的I/II临床研究,Presented By Anthony El-Khoueiry at 2015 ASCO Annual Meeting,肝癌：CA209-040研究（1/2期）,主要终点：安全性和耐受性、剂量限制毒性、最大耐受剂量次要终点：抗肿瘤活性(ORR 依据RECIST1.1),组织学证实晚期HCC，不适用