食管癌精确放疗靶区勾画探讨

食管癌精确放疗靶区勾画探讨,1,研究现状,中国食管癌发病占全球的50%以上 放射治疗是中晚期食管癌的主要治疗手段，但食管癌三维适形 放疗和调强放射治疗国内外也无成熟经验 食管癌在GTV靶区勾画和CTV靶区确定方面尚无统一标准,2,第一部分 GTV的确定,3,GTV（gross tumor volume）,指用一般的临床和影像学手段(包括CT和MRI)能够检查 出的、可见的、具有一定形状和大小的恶性病变的范围。食管癌GTV包括 食管原发肿瘤(GTV primary) 肿大淋巴结(GTV nodal) 其他转移病变（GTV M）,(ICRU 62),4,GTV定义的影像学检查,食管钡餐造影内窥镜检查（食管镜、支气管镜）CT扫描 PET&PET/CT 食管超声内镜（EUS),5,CT扫描有重要价值,具有较高的组织对比度和空间分辨力，弥补了传统的食管造影只能观察食管腔内病变的不足显示食管与邻近的器官和组织关系（T）判断区域与远处淋巴结转移状况（N）判断远处转移起重要作用（M）,6,存在问题,判断食管原发病变长度存在误差早期食管癌CT扫描难于发现，其敏感性、 特异性及准确性均较低区域淋巴结转移判断标准尚存在争议,7,目前常用的以CT图像勾画食管癌GTV标准,GTV primary 食管壁厚度大于5mm和/或管腔不规则偏心、狭窄 GTV nodal：结合纵隔淋巴结密度和形态 单个淋巴结肿大，短径10mm 同一部位多个淋巴结肿大，短径5mm 特殊部位如食管旁、气管食管沟、心膈角淋巴结长径5mm,8,1、食管癌 GTV-T的靶区勾画,9,相关文献研究,肖泽芬等研究病理和CT扫描的77例食管癌患者 CT显示病变长度为6.51.9cm；手术标本大小为6.22.1cm， 所示食管癌病灶大小与手术切除标本实际测量基本相符 Drudi等研究39例食管癌CT、食管造影和食管镜检查 与22例食管癌手术标本进行对照，以误差10mm判断符合率， 仅7例蕈伞型和缩窄型食管癌CT测量较为准确，准确率为32%,10,PET-CT图像融合技术,11,相关文献研究,Konski等采用不同诊断方法比较食管癌GTV长度 PET 5.4cm 内窥镜 5.1cm CT扫描 6.77cm 袁双虎等报道食管镜、食管钡餐、CT和PET-CT测得病灶长度 分别为3.8cm、4.1cm、4.4cm、5.3cm；而大体标本为4.7cm。 从小到大依次为食管镜、食管钡餐、CT、大体标本、PET-CT 考虑到标本离体后的回缩程度实际病变长度与PET-CT最接近,CT勾画GTV长度明显长于PET结果(p = 0.0063),12,相关文献研究,钟小军等 肉眼法、SUV2.5、40%SUVmax三种方法勾画食管癌GTV，所测 病变长度与术后病理标本相关系数分别为0.817，0.877，0.863。 Kato等 32例原发性食管癌手术切除，25例患者有明显FDG摄取 PET敏感性、特异性、准确性分别为 77. 8%、92. 9%、84. 4% ， CT的敏感性、特异性、准确性分别为 61. 1%、71. 4%、65. 6%。,13,我院相关研究,基于食管癌病理标本长度推算的实际长度与CT长度的比较研究王军 韩春 祝淑钗 张辛 迟子锋 李英,中华放射肿瘤学杂志，2008,17：9396,14,材料与方法,2003年12月-2004年5月，52例食管癌进行肿瘤组织标本固定后收缩比研究（9010%） 2005年1月-2005年12月，137例食管癌行根治性手术切除，术前CT扫描图像经局域网传输至Pinnacle 7.6c治疗计划系统 靶区勾画由副主任医师以上的两名医生共同阅片确定，CT扫描与手术日中位间隔时间为8天 以CT与实体肿瘤长度的差值来评价符合率。其中差值绝对值10mm评价为符合,15,食管癌实体肿瘤平均长度为4.11.8cm，CT测量平均长度为5.82.4cm CT测量平均长度长于实体肿瘤长度1.72.0cm （P=0.000） CT测量肿瘤长度与实体肿瘤长度相符者56例 符合率仅占40.9%（56/137）CT测量肿瘤长度的符合程度并不随T分期而增加， 且与X线分型无关。,研究结果,16,分析误差产生原因,食管病变与外界相通，肿瘤缺血坏死后常继发感染导致食管壁炎性水肿而CT不能明确鉴别。合并食管良性疾病如返流性食管炎造成食管管壁增厚。食管旁淋巴结转移与食管壁粘连，CT扫描不易区分。CT的部分容积效应也会导致过度估计肿瘤的实际长度。（建议薄层扫描）,17,我院相关研究,CT扫描 食管造影和内窥镜测量食管癌病变长度的价值 王军 祝淑钗 韩春 李晓宁 高超 赵玉芹 贾敬好,中国肿瘤临床，2008,35：967969,18,材料与方法,137例食管癌行根治性手术切除，术前CT扫描图像经局域网传输至Pinnacle 7.6c治疗计划系统。术前同时行食管造影检查98例。术前同时行食管镜/胃镜检查，能通过食管病变管腔，可正确评价病变长度者103例。术前同时行胸部CT扫描、食管造影、食管镜/胃镜检查者74例。,对食管癌病理标本及不同诊断方法所得病变长度进行测量,19,各方法测量肿瘤长度与实体长度均数比较,20,各种检测方法测量肿瘤长度符合率,2= 14.65 ， P= 0.001,21,研究结论,以食管管壁厚度5mm勾画食管GTV并确定病变长度， 与实体肿瘤相比存在较明显误差，精确程度需进一步提高。确定食管癌病变长度上，食管造影和内窥镜存在明显优势，要重视结合钡餐造影、食管镜等检查来综合判断。T2期病变食管镜长度，髓质型病变食管造影长度与实体肿瘤长度最为接近。有条件者 建议PET/CT、EUS检查以减少漏诊及误差。,22,我院相关研究,20例患者行PET-CT模拟定位食管病变长度,食管镜： 5.33cm钡餐造影：5.38cmCT： 6.88cmPET-CT： 5.50cm,韩春 贾敬好等,23,行手术切除患者2例,病例1 病例2病理标本长度 8.0 5.8PET-CT（SUV2.5） 7.8 6.0食管造影的长度 7.5 5.5CT扫描长度 10.0cm 6.5cm,24,2、食管癌 GTV-N的靶区勾画,25,食管癌淋巴结转移诊断方法,敏感性=真阳性/(真阳性+假阴性) 反映该方法诊断出淋巴结转移的能力；特异性=真阴性/(真阴性+假阳性) 反映该方法排除淋巴结转移的能力；准确性=(真阳性+真阴性)/总数 反映该方法正确诊断淋巴结转移和排除淋巴结转移的能力。,26,CT扫描,CT判断纵隔淋巴结有无转移，主要根据所发现的淋巴结大小进行推断各家标准不一，尚存在争议，多将短轴直径大小作为判定标准，以515mm不等。 Pokieser等提出淋巴结形态与转移也有一定关系。 形态扁平、边缘模糊者转移的可能性小 呈卵圆形或球形、边缘清晰锐利者，尤其出现淋巴结中心坏死者， 转移的可能性大。,27,CT扫描,李果珍认为10mm淋巴结才视为异常，15mm的淋巴结诊断为癌转移准确性比较高。王旭广等报道以淋巴结短轴直径10mm为标准，判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性和准确性分别为87%、83%和85%；诊断腹部淋巴结转移的敏感性、特异性和准确性分别为89%、81%和83%。李彩英等在CT与手术的病理对照研究中认为采用单个淋巴结直径5mm作为胸内淋巴结转移的标准较为合适，敏感性、准确性和特异性均大于80%。,28,CT扫描,Mizowaki等将58例食管癌患者切除术后淋巴结直径与CT及MRI上淋巴结直径进行比较，分为3mm、5mm、10mm、15mm、20mm五个组，认为以淋巴结直径超过5mm作为胸内淋巴结诊断标准较为合适，其敏感性为68%，特异性为92，准确性为87%。Schroder等将食管癌切除术后淋巴结标本进行病理学分析，共1196枚淋巴结，129枚为癌转移，发现食管癌淋巴结大小与淋巴结转移不相关。无转移淋巴结直径平均为5mm，转移淋巴结直径平均为6.7mm，超过10mm大小的淋巴结只占转移淋巴结的12%。,29,MRI检查,MRI具有良好的软组织分辨率，可进行冠状、矢状及横断面方位成像，不需注射造影剂即可显示纵隔内肿大淋巴结。 MRI与CT的准确性大致相同，局限性也相似。MRI对食管旁淋巴结转移检出率低，可能因为淋巴结较小，靠近肿瘤组织容积效应影响所致。,30,MRI检查,王旭广等报道34例患者，MRI诊断淋巴结转移敏感性、特异性和准确性在纵隔和腹部分别为83%、86%、85%和85%、80%、82%。Wu等研究显示MRI诊断纵隔区域淋巴结的敏感性、特异性和准确性相对较低，分别为62%、68%和64%。 Nishimura等应用超顺磁氧化铁纳米颗粒对比造影剂（ ferumoxtran-10）增强MRI，对判断食管癌淋巴结转移有较好的敏感性和特异性，其敏感性、特异性和准确性分别达到100%、 95.4%和96.2% 。,31,食管超声内镜（EUS)检查,文献报道EUS对转移淋巴结的诊断标准： 淋巴结最大直径10mm， 呈类圆形、圆形或短径为长径1/2以上，边界清楚锐利， 内部为低回声或与原发肿瘤相同的回声，或内部回声不均匀EUS对食管旁淋巴结的诊断较CT、MRI甚至PET都具有独特优势EUS也存在局限性，如探头的高频率导致其穿透性较差，使得大部分远处转移不能探及；另外食管病变高度狭窄，探头无法顺利通过，也会影响EUS对T分期和区域淋巴结诊断的准确性。,32,EUS判断食管旁淋巴结,EUS显示食管旁淋巴结多呈椭圆形或圆形较均匀的低回声区，可弥补上述检查方法的某些不足。Lightdale等研究发现EUS可显示23mm的食管旁淋巴结。Shinkai等报道EUS评价食管旁淋巴结转移的准确性为67.6% 。Murata等评价EUS判断食管旁淋巴结转移的准确性为88%。,33,PET检查,PET主要依赖于机体组织代谢显像，对原发灶、转移灶、肿瘤残留及复发的诊断和治疗能提供重要价值。 PET诊断食管癌淋巴结转移的灵敏度受多种因素的影响，PET诊断食管癌淋巴结转移的特异性一般在90%以上，明显高于灵敏度，准确性在48%90%。食管旁淋巴结转移通常较小，PET常不能分辨。,34,PET检查,郭洪波等研究，手术共切取淋巴结243枚,病理证实有转移者49枚。PET/CT诊断淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性分别为93.9%、91.2%、91.8%，CT分别为40.8%、96.9%、85.6%。Flanagan等报道18F-FDG PET对于局部淋巴结检测的灵敏度为33%，低于食管超声的81%；准确性为76%，高于CT的45%。 Kato等认为18F-FDG PET对颈部、上纵隔、腹部淋巴结诊断的准确性较高，18F-FDG PET能检测到淋巴结转移的最小直径为6mm 。Lerut等认为对于食管旁微小淋巴结转移，PET与CT和EUS相结合，灵敏度最高。,35,不同影像学方法判断食管癌淋巴结转移的比较,36,我院相关研究,CT诊断31枚淋巴结转移PET诊断21枚淋巴结转移两种方法共同诊断14枚CT诊断为转移淋巴结经PET检查排除者17枚CT未发现经PET证实7枚，其中锁骨上及高位气管旁共5枚,PET-CT对判断淋巴结转移的影响,韩春 贾敬好等,37,我院相关研究,1例患者定位前CT检查判断为M1（肺内结节），经PET-CT检查证实为M04例患者定位前CT诊断为M0，经PET-CT检查证实为M1以上5例病人治疗计划及治疗目的发生改变,PET-CT对临床分期的影响,38,PET在确定食管癌病变长度方面优于CT，在食管癌病变 浸润深度方面的价值尚待研究。 PET在食管癌N分期方面与CT和MRI相比，特异性和 准确性都较高。 PET-CT图像融合能减小医师间靶区勾画的差异，PET- CT图像融合参与3D-CRT放疗计划有望减小误差。,PET-CT技术优势,39,第二部分 CTV范围确定,40,CTV概念,包括可显示的GTV或/和需要被杀灭的亚临床病灶的体积 CTV通常包含了肿瘤可能浸润或转移的范围 CTV可以不止一个，主要根据肿瘤的分布情况、肿瘤 行为，在静态影像上进行确定，不考虑器官的运动,41,1、食管癌 CTV-T的靶区确定,42,食管癌亚临床病灶范围除通过手术病理标本检查外，目前 影像学检查不能提供准确的食管癌临床靶体积（CTV)范围。 放射治疗科医生在食管癌精确放疗CTV的纵向外放标准 缺乏统一，不同研究范围差异较大。 常规模拟普通外照射时，国内学者通常在食管肿瘤纵轴上下 外放35cm边界，是否适合精确放疗时代？,研究现状,43,食管癌精确放疗CTV界定,44,CTV纵向外放标准探讨,病理学研究 临床疗效及复发模式 CT勾画食管癌GTV长度存在偏差,45,病理学研究,多中心起源：癌灶与主瘤互不相连，癌灶中有从不典型增生 到原位癌甚至浸润癌的变化。 壁内浸润：食管的粘膜被覆上皮正常，但粘膜下或肌层内可 见有癌细胞或癌巢存在。跳跃性转移：癌灶与主瘤互不相连，但是癌灶中没有从不典 型增生到原位癌甚至浸润癌的变化。,46,多中心起源、壁内浸润和跳跃性转移均可发生在距主瘤发生部位较远的食管壁上 马国伟，中华肿瘤杂志，2003，25(5): 472474 史鸿云，中华放射肿瘤学杂志，2006，15(4)：280284 Nishimaki T, World J Surg, 1996,20(1):3237 Lam KY, Clinc Pathol,1996,49(2):124129,47,马国伟等 近端多中心起源病灶长度+与主瘤距离均数为3.21.5cm，最大值4.7cm； 远端为3.62.4cm，最大值9.1cm 。 近端壁内浸润平均长度为0.90.8cm，最大值4.0cm； 远端为0.50.3cm，最大值2.0cm 。 近端跳跃式转移长度+与主瘤距离均数为1.90.6cm，最大值2.9cm； 远端为1.41.0cm，最大值2.7cm 。史鸿云等 近端多中心起源病灶长度+与主瘤距离为3.021.45cm，远端2.602.44cm。 壁内浸润近端长度均数为2.801.52cm，远端为2.021.51cm。,病理学研究,48,Nishimaki等 跳跃转移灶与原发灶距离为0.113.0cm，中位值为1.5cm。Lam等 近端壁内转移平均长度3.4cm(0.57.7cm)； 远端壁内转移平均长度4.0cm(0.59.5cm)； 与主瘤最远距离近端多灶癌为14.5cm，远端多灶癌为13.1cm。,病理学研究,49,这是胸外科医生要保证手术边界的安全性，必须要切除较长的食管正常组织的主要原因。,50,食管癌根治术后残端癌发生规律,51,有些学者主张食管癌不论病变大小、部位高低，均应行全食管切除并颈部吻合术，降低术后切缘残留癌的发生率食管上下缘切除长度一般距离病变边缘应不少于5cm，切除范围过长，手术创伤大,并发症多值得注意的是，即使病变到切缘有足够的距离，也不能完全避免术后发生切缘癌，这与食管癌的发生学特点有关,52,放射治疗是否必须进行大野照射？,正常组织的耐受性？,53,常规放疗食管癌照射范围研究,沿食管纵向外放5 cm边界，也会有照射野边界和野外的复发。Herskovic认为在治疗初始时应给予全食管床照射。 RTOG85-01照射野将全食管包括在内，毒副作用严重，尤其在同期应用化疗组时更明显。严重急性反应（/级）为64，2的治疗相关性死亡率。急性反应较重仅68患者完成了4周期化疗。 RTOG94-05推荐应用GTV轴向外扩2 cm，纵向外扩5 cm作为亚临床病灶范围。,Miller C. Br I Surg 1962;49:507-522.Elkon D.et al. Lnt J Radiat Oncol Biol phys 1978;4:615-620. Herskovic A et al. N Engl J Med 1992;326:1593-1598. Cooper JS et al. JAMA. 1999;281:1623-1627.Minsky BD et al. J Clin Oncol. 2002;20:1167-1174.,54,结果显示结合不同的诱导化疗两组患者中，治疗相关死亡率仍较高，分别达到3%和6%，需引起临床医生注意。,比较两种诱导化疗序贯放化疗方案治疗局限期食管癌的疗效和毒副作用,55,我院相关研究,食管癌病理特点对放疗靶区的影响史鸿云 祝淑钗 翟福山 苏景伟 李任 韩春,中华放射肿瘤学杂志.2006,15:280-284,56,研究目的探讨病理大切片上食管鳞状细胞癌的特点，为放疗临床靶区的勾画提供参考标准,52例食管鳞状细胞癌行根治性手术切除手术标本制成病理大切片采用等比回缩法将显微镜下长度换算成术中实际长度观察大切片上食管病变所显示的病理特征如多中心起 源、重度不典型增生、壁内浸润并进行统计学分析,57,研究结论,肉眼可见病变上端需外扩5 cm，下端需外扩7.5cm， 才能包括95%的亚临床病灶肉眼可见病变上端外扩4.5cm，下端外扩5.0cm， 才能包括90%的 亚临床病灶,58,我院相关研究,Pathological Analysis Of Clinical Target Volume MarginFor Radiotherapy In Patients With Esophageal AndGastroesophageal Junction Carcinoma,分析食管鳞癌34例和胃食管接合部腺癌32例手术标本,GXS-IJROBP-2007,67:389-396,59,食管鳞癌: 近端：10.5 13.5mm 远端：10.6 8.1mm胃-食管结合部腺癌： 近端：10.3 7.2mm 远端：18.3 16.3mm,研究结论,94within30mm,94%within50mm,60,我院相关研究,1162例食管癌病理标本亚临床病灶范围的研究 王军 祝淑钗 韩春 张辛 肖爱勤 麻国新,中华放射肿瘤学杂志.2007, 16:6-9,61,研究目的分析食管残端癌发生规律，为食管癌放射治疗CTV较为合理的外放范围提供参考,1997年1月1999年12月 1162例颈、胸段食管癌行根治性手术切除大体检查无肉眼多发病灶食管癌病理标本癌上、癌下正常组织收缩比例测定 研究食管癌病理标本残端癌发生规律,62,1162例食管癌发生上残端阳性61例，阳性率为5.2%上残阳性最远位于标本固定后癌上切除8.0cm处,癌上切除范围与上残阳性率,63,癌上切除范围与上残阳性率,64,癌上切除范围与上残阳性率,65,癌下切除范围与下残阳性率,1162例食管癌发生下残端阳性8例，阳性率为0.7%下残阳性最远位于标本固定后癌下切除4.0cm处,66,癌下切除范围与下残阳性率,67,癌下切除范围与下残阳性率,2=20.583，P=0.000 组间两两比较，统计学无差异组按合理性原则进行合并 标本固定后癌下食管平均收缩为术中长度的4419% 实体长度为1.5cm/0.44=3.4cm,68,研究显示,食管癌放射治疗CTV在GTV范围向上外扩1.7cm时，上残端阳性率并不再随癌上切除范围的增加而下降（5%以内）; CTV外放边界增加反而会使周围正常组织受照范围明显增加，可能带来较为严重的正常组织损伤。 食管癌放射治疗CTV在GTV范围向下外扩3.4cm时，下残阳性率仅为0.4%，发生比例显著降低。,69,食管癌放射治疗时CTV在GTV基础上， 向上外扩2.0cm，向下外扩3.5cm可能是较为合适的范围，漏照概率在5%以内。,研究结论,70,CTV纵向外放标准探讨,病理学研究 临床疗效及复发模式 CT勾画食管癌GTV长度存在偏差,71,CTV不同外扩范围与局控率（%）,72,我院相关研究,食管癌调强放疗同步化疗与单纯调强放疗的疗效比较王军 韩春 王祎 楚丽 祝淑钗 李润霄 迟子锋,73,食管癌病变靶区勾画,GTV-T：食管壁厚度0.5cm或不含气管腔直径1.0cm， 参考食管造影和食管镜结果勾画GTV-T。CTV-T：GTV-T沿食管纵轴上下外放2cm， 轴向外放0.5cm为CTV-T。PTV-T：CTV上下外扩1.0cm，轴向外扩0.5cm为PTV-T。,74,纵隔淋巴结勾画,GTV-N：根据淋巴结大小，结合其形态、密度等 单个淋巴结肿大，短径1.0cm， 同一部位多个淋巴结肿大，短径0.5cm； 特殊部位如食管旁、气管食管沟淋巴结等，短径0.5cm；CTV-N：GTV-N均匀外扩0.5cm为CTV-NPTV-N：CTV-N均匀外扩0.5cm为PTV-N,75,局部控制率,（2=0.501, P=0.479）,76,总生存率,（2=0.287, P=0.592）,77,治疗失败模式,局部未控和复发：22例为野内复发 （21例为食管局部，1例区域淋巴结转移） 1例为野外复发：中段病变，2年后镜检病理证实颈段食管癌,78,Button等报道三维适形放疗同期联合化疗，145例食管癌 PTV纵轴外放3cm边界，轴向外放1.5cm 结果：中位复发时间18月 治疗失败 局部55例，远转13例，局部+远转15例 3例野外临界复发，其余全部为野内复发 结论：PTV边界似乎足够 治疗的关键在于解决野内复发和远处转移的问题。,PTV纵轴外放3cm是否足够？,Button, IJROBP,2009 ,73(3):818-23.,79,CTV范围的大小似乎与局控率无明显相关 食管癌放射治疗复发模式主要为野内复发 食管癌精确放疗CTV较常规放疗有缩小的趋势,食管癌放射治疗复发模式,80,病理学研究 临床疗效及复发模式 CT勾画食管癌GTV长度存在偏差,CTV纵向外放标准探讨,81,病理学研究显示除非是进行全食管照射，无论外放边界如何，漏照肿瘤的概率是始终存在的。CTV纵向外放边界大小似与肿瘤局控率无明显关系。食管癌精确放疗野内复发最为常见。CT勾画食管癌GTV长度比实体肿瘤平均偏长1.5cm-2.0cm,综上研究,82,综合考虑靶区照射的安全性和患者的耐受性建议食管癌精确放疗CTV纵轴外放 2cm 3cm为宜,照射野长度与既往普通外照射外放5cm范围基本等同,83,2、食管癌 CTV-N的靶区勾画,84,食管癌 CTV-N的概念是否存在？,Vrieze等将食管癌转移淋巴结外扩1cm作为CTV范围。孟雪等研究显示肺鳞癌患者转移淋巴结，95%包膜外侵的侵袭范围为5.9mm，腺癌为5.0mm，腺鳞癌为6.5mm。作者认为在三维