应激性心肌病

应激性心肌病（Tako-Tsubo综合征）,1,概述,应激性心肌病是指在无明显冠状动脉疾病的患者，由心理或体力应激引起的，以短暂性心尖及左心室中部无运动或运动减弱为特点的心肌疾病，通常伴有心底部运动代偿性增强。临床表现为剧烈胸痛，心电图酷似急性心肌梗死的改变，有心肌生物学标志物的升高，冠状动脉造影正常。,2,1990年首次被日本学者Sato等报道并命名为Tako-Tsubo(章鱼篓样)心肌病；因其发病早期特有的心尖部收缩功能障碍,又称为心尖球形综合征(Apical Ballooning Syndrome)；因该病发病前均有明显的应激史,且发病时病人血浆儿茶酚胺等应激性物质水平明显增高,也将该病命名为应激性心肌病,目前更多的学者用此名。2006年美国心脏病学会正式将其归为获得性心肌病的一种。,3,4,主要内容,流行病学病理生理学机制临床表现实验室检查诊断依据治疗预后,5,流行病学,在拟诊急性冠状动脉综合征(ACS)病人中所占比率介于0. 7 %2. 0 %；常累及绝经期妇女，发病率约为男性的69 倍；相当一部分病人可找到明显的诱发因素;在日本、欧洲、南美多有报道，近年在我国亦有报道；在世界范围内本病发病率不断增加，主要在于识别率的增加，因心肌影像学的快速发展使得该病能被准确诊断。,6,病理生理学机制,迄今为止，应激性心肌病的病因和发病机制尚不清楚存在儿茶酚胺学说、微血管病变学说、冠状动脉痉挛学说和心肌炎症学说等大部分学者认为，突发的情绪应激导致高水平的儿茶酚胺可能是极为重要的机制。该病在绝经期妇女中高发，提示女性激素在其中也起着重要作用。遗传因素的作用不清，但有报道说多个病例显示具有相同基因的中年女性如姐妹俩可先后发病,7,病生学机制-儿茶酚胺毒性作用,任何导致儿茶酚胺水平增高的疾病均可能引发应激性心肌病，如蛛网膜下隙出血、脓毒血症、呼吸衰竭等，上述疾病可导致生理性应激状态引发该病。应激状态下交感神经过度兴奋,在前降支旋段过长的情况下,肾上腺素受体的激活更容易引起心尖部心肌的暂时性缺血,而心底部由于有多支冠脉供血表现为心肌收缩力增强。缺血引起心脏交感神经进一步兴奋,释放大量去甲肾上腺素,当超过机体的降解能力时,便消耗线粒体内高能磷酸键的储备,同时减弱肌球蛋白三磷酸腺苷酶的活性,从而影响心肌的收缩力。,8,病生学机制-儿茶酚胺毒性作用,已有充分证据表明，在应激性心肌病的发病环节中，儿茶酚胺起着重要作用，但后者是作为疾病的病因还是结果尚不清楚。应激性心肌病患者心尖部交感神经功能不良包括失活和功能亢进，并在随后的数月内逐渐改善。,9,病生学机制-小血管痉挛和微血管功能障碍,有研究显示，精神压力可导致冠状动脉痉挛，情绪应激可作为启动因子导致应激性心肌病。Kurisu等研究发现1例患者存在弥漫性多支血管痉挛现象，日本患者中，导管室进行激发试验可见高达1 5的患者出现冠状动脉痉挛。Elesber等评估了心肌的灌注情况发现，应激性心肌病患者其左室室壁存在多处灌注不良，其不良程度与心肌损伤程度相关。Kurisu据此提出微血管功能障碍可引发该病的心肌缺血，并在左室心尖部球型扩张部位出现的微血管功能障碍可能与心肌细胞内线粒体的p氧化能力减低导致的脂肪酸代谢异常有关。,10,病生学机制-小血管痉挛和微血管功能障碍,尽管微血管缺血理论引起了较多学者的关注，但是迄今在采用多普勒导丝测量或是超声造影技术均未能证实该学说的正确性。目前推测继发于心理或是药物应激过程所导致的交感神经过度兴奋可能是其重要的病理生理基础。,11,病生学机制-动脉粥样斑块破裂,应激导致冠状动脉小血管收缩和全身血压升高，可诱发罪犯血管上的斑块破裂，继发血栓形成，随后血栓自溶，早期即出现血管再通，但体内仍存在心肌损伤和微量心肌酶的释放,斑块形成及破裂,12,病生学机制-心肌炎,心肌炎也是假定的学说之一，但缺乏组织学的证据支持。在心肌组织切片上可见轻度的心肌纤维化和局限性的单核细胞浸润。心肌炎与情绪应激的发生如此恰巧的同时出现，很多学者认为不太可能。急性淋巴细胞性心肌炎的临床表现也酷似急性心肌梗死，其心电图表现超出了单支冠状动脉供血区域，即使明显的室壁运动异常但是恢复迅速，反映心肌坏死的心脏标志物轻至中度升高，但并未发现心尖部的球形扩张。此外，即使少数患者施行了心内膜组织活检，均未能从组织病理学角度发现心肌炎的证据,13,病生学机制-肾上腺素能受体高敏,肾上腺素能受体高敏也是可能源之一，如果在心尖部存在高密度高活性的肾上腺素受体，在应激时局部心肌可出现剧烈反应，这可能是易感人群发病的机制。PET通过检查脱氧葡萄糖再摄取(18-F1uorine Fluorodeoxy Licose，FDG)可显示室壁运动异常和充盈缺损区域，这可能为肾上腺素受体失活区,14,病生学机制-雌激素水平减低,在14项关于应激性心肌病的研究中，绝经期妇女占88.85，平均年龄5877岁。在动物研究中发现由应激导致的高雌二醇水平可引发左室功能障碍。雌激素通过抑制交感神经活性导致微血管功能不良，此外，雌激素还可以降低冠状动脉内皮系统的一氧化氮生成，影响微血管的反应能力。雌激素水平下降使绝经期妇女的心脏对儿茶酚胺的敏感性过度增强，从而产生一系列儿茶酚胺介导的心肌毒性作用，但也有学者反对这种说法。总之，雌激素水平下降在应激性心肌病的发病中起着重要作用，可能是发病的环节之一。,15,病生学机制,应激性心肌病不同的发病理论之间可能并不矛盾，应激所导致的交感神经活性增强引起大量儿茶酚胺的快速释放，造成心肌毒性、多发的冠状动脉小血管痉挛和微血管功能障碍。儿茶酚胺强烈的缩血管作用可导致动脉粥样斑块破裂，引发急性心肌缺血。雌激素具有保护血管免受儿茶酚胺冲击损伤的作用，当绝经期雌激素减少时，就可能造成绝经期妇女发病率增高。,16,临床表现,精神应激后出现类似急性冠脉综合征的剧烈胸痛、呼吸困难、晕厥等，也可表现为背部疼痛、心悸、恶心、呕吐等；急性阶段可出现急性肺水肿、心源性休克、呼吸衰竭、心律失常、高度心室反应、左室血栓形成的同时可有频繁的短暂性脑缺血发作、脑梗死或肾脏梗死, 而且可有致命性的左室破裂；部分病人可出现二、三尖瓣关闭不全,多为轻、中度,17,实验室检查-心电图特征,最常见的心电图表现为ST段抬高和T波倒置，类似于急性或亚急性心肌梗死。在症状起始后48h，表现为QTc延长，在绝大多数患者，QTc会在12d变为正常，然而T波倒置恢复较慢，并且多数为部分恢复。胸前导联病理性Q波多在出院前消失，R波逐渐恢复,18,实验室检查-心脏标志物测定,大部分患者有肌钙蛋白和CK-MB的升高，分别占86.2和73.9，但通常仅为轻度升高。Wittstein等在研究发现：肌钙蛋白I峰值水平只是中度升高(平均0.18 ngml，正常值0.06 ngm1)，有2例患者无肌钙蛋白I增高；肌酸激酶峰值133 UL(正常值170 UL)；肌酸激酶同工酶M B平均值10ngml(正常值7ngm1),19,实验室检查-神经体液因素测定,在多项研究中发现，儿茶酚胺及其代谢产物水平升高，尤其是去甲肾上腺素水平明显升高，约占743。在应激性心肌病患者，住院第1天或第2天，血浆儿茶酚胺水平是急性心肌梗死患者的23倍，是正常人的7-34倍。在住院第79天，应激性心肌病患者中多数血浆儿茶酚胺、神经代谢产物和神经肽恢复至峰值的131/2，但是仍高于急性心肌梗死患者相应的血浆浓度,20,实验室检查-神经体液因素测定,应激性心肌病患者发病早期血浆脑钠素(brain natriuretic peptide)水平明显升高，随后迅速下降，这与左室收缩功能的快速恢复相一致；在住院第79天便降至急性心肌梗死患者血浆浓度以下,21,实验室检查-超声心动图检查,有10项研究显示，大部分患者有明显的左室功能减低，室壁运动障碍，左室射血分数(LVEF)值为2049。但数天至数周后，所有患者左室功能均有明显改善，LVEF值升至6076。Wittstein等研究发现：发病早期(住院第1天)，左室平 均LVEF为20(1530)，常表现为基底部收缩功能良好，心室中部中至重度受损，心尖部运动消失或呈现反向运动。在住院的第37天，左室射血分数逐渐恢复，住院第4天时，平均恢复至45，心尖部运动明显恢复但仍然较弱。发病21天后，LVEF恢复至60，室壁运动恢复至正常,22,实验室检查-心脏影像学,大多数患者冠状动脉造影检查未发现明显的阻塞性病变，8 06的患者冠状动脉正常，其他患者仅仅显示轻度的冠状动脉狭窄50。对比增强的磁共振成像可用于排除心肌梗死和心肌炎等引发的左室运动障碍。通过应用腺苷或其他增强心肌负荷药物，有助于心脏磁共振成像发现微血管病变，后者被认为是诊断应激性心肌病的有效手段有4项研究显示，正电子发射计算机断层显像(positrorl emissiorl tomograptly，PET)可发现应激性心肌病的中至重度心肌缺血，也可用于发现特征性左室功能障碍,23,实验室检查-心脏影像学：磁共振成像,左室心尖部收缩减弱，心尖部动脉瘤形成,24,左室造影的典型表现在发病前期，显示心尖部不运动并呈球样扩张,心底部代偿性收缩增强,左心室收缩期呈典型的“章鱼篓”样改变。,实验室检查-心脏影像学：左心室造影,25,实验室检查-心脏影像学：左心室造影,A图：舒张期，B图：收缩期上图显示心尖部及左室中部无运动，心底部相对性收缩增强(箭头所示)。,26,A.右前斜收缩期左室造影，示左室前壁、心尖部及下壁运动减低，如口袋状，LVEF 36.2%。B.1月后复查，左室前壁、心尖部及下壁运动较前增强，LVEF 63.6%。C.患者无明显症状，室壁运动无异常。,实验室检查-心脏影像学：左心室造影,27,实验室检查-心内膜心肌活检,在Wittstein等研究的19例应激性心肌病患者中，有5例患者接受了心内膜心肌活检，4例患者在细胞间质见到单核淋巴细胞和巨噬细胞浸润，但未见到心肌收缩带坏死现象；另1例患者除了见到广泛的淋巴细胞浸润性炎症外，还见到了多个局灶性心肌收缩带坏死现象，均为非特异性改变。,28,诊断依据,目前无统一的诊断标准,基本上为排除性诊断Mayo临床诊断标准越来越被大家所接受：1.短暂性左心室中部（累及或不累及心尖部）无运动或运动减弱，室壁运动异常的范围超出单支冠状动脉供血的范围。起病前常常有应激，但应激并非必要条件。2.冠状动脉造影无冠状动脉堵塞或急性斑块破裂的依据。3.新发的ECG异常：ST抬高，伴或不伴T波倒置，肌钙蛋白中度升高。4.除外嗜铬细胞瘤及心肌炎以上四条均满足时可考虑诊断应激性心肌病。,29,治疗,目前无标准化治疗方案去除诱因：精神应激及生理应激，如争吵、手术、血流动力学障碍、神经系统疾病等未确定诊断之前,应按ACS 处理,可使用受体阻滞剂、阿司匹林和低分子肝素等确定诊断的病人,主要做经验治疗,包括吸氧,急性和持续性胸痛者可应用吗啡,阿司匹林、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 均适用,30,治疗,严重病人如伴心衰、血流动力学不稳定或血压降低等,可酌情应用利尿剂，血管活性药物包括血管扩张剂(硝酸甘油、硝普钠) 和正性肌力药物(磷酸二酯酶抑制剂) ,或放置主动脉内球囊反搏泵( IABP)受体激动剂和儿茶酚胺类正性肌力药物(多巴胺、多巴酚丁胺) 应列为禁忌严重室壁运动障碍患者有并发血栓栓塞症危险,可考虑应用抗凝剂,以预防附壁血栓形成和继发性血栓栓塞性合并症,31,治