非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤疾病与治疗,第一部分疾病知识,什么是淋巴瘤？非霍杰金淋巴瘤的临床表现非霍杰金淋巴瘤的疾病分期B细胞淋巴瘤的预后指数B细胞淋巴瘤的疗效判断指标,带着问题听培训,淋巴系统,淋巴系统包括骨髓,胸腺,淋巴结和网状淋巴管,脾脏将淋巴液从组织引流至中央静脉:保持体液平衡产生淋巴细胞:参与机体防御,淋巴细胞,起源于骨髓干细胞,成熟于胸腺,储存于脾脏和淋巴结B淋巴细胞-体液免疫T淋巴细胞-细胞免疫非T非B淋巴细胞 各种分期的淋巴细胞通过细胞表面抗原:CD (cluster of differentiation: 识别蔟)来区分,淋巴瘤(Lymphoma),起源于淋巴系统的恶性肿瘤按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累，病程进展， 分HD和NHL两大类,霍奇金病(Hodgkins Disease),恶性细胞即R-S细胞增殖的结果主要发生于淋巴结有规律沿着淋巴管道扩散很少累及骨髓和其他结外器官85-90%应用化放疗可治愈,非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma),淋巴细胞恶性增殖性疾病分为B和T细胞,B细胞占70-80%可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发达国家：12-15/10万中国：2.5/10万男性高于女性每年发病率平均增加4,增长最迅速的恶性肿瘤,流行病学,病因,环境- 工业化心理压力感染EB病毒: Burkitts 淋巴瘤人T细胞淋巴瘤/白血病病毒HP: MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,RA,器官移植输血:与感染因子和输血免疫抑制有关化疗: 二次肿瘤,临床表现,多种多样,决定于病变范围和程度无痛性淋巴结肿大B(全身)症状:发热,盗汗,体重减轻,搔痒结外病变,诊断,NHL可能进行性淋巴结肿大 尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述NHL特点淋巴结结核,慢性淋巴结炎正常治疗无效淋巴结肿大伴进展不明原因的长期或周期性发热 检查主要:淋巴结活检其他：CT,MRI,B超,同位素,PET,NHL的Ann Arbor分期,I期 累及单一淋巴结区域II期累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域III期累及横膈两侧的淋巴结区域IV期1个或1个以上的结外器官受累或侵犯孤立性结外器官伴 远处淋巴结受累,NHL分类简史,1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL 结节型或弥漫型淋巴细胞型或组织细胞型70年代免疫学发展-出现不同分类Kiel分类 (1974年)国际工作分类(IWF)(1981年)欧美淋巴瘤修正分类(REAL)(1994)WHO分类(2000年),慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL边缘区淋巴瘤MZL 结外(MALT)淋巴瘤结内脾边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤/WM毛细胞白血病HCL滤泡中心淋巴瘤 FL I 度 - 小细胞II 度 - 大小细胞混合性,REAL分类：B细胞,滤泡中心淋巴瘤 FL: III度 - 大细胞弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL浆细胞瘤/多发性骨髓瘤套细胞淋巴瘤 MCL幼淋巴细胞白血病PLL纵隔大B细胞淋巴瘤Burkitts样淋巴瘤,前驱B淋巴母细胞细胞白血病/ 淋巴瘤Burkitts 淋巴瘤/白血病浆细胞白血病,惰性,侵袭性,高度侵袭性,WHO分类：B细胞NHL,前驱B细胞肿瘤 成熟B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 幼淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤毛细胞白血病 结外边缘区/MALT淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘区细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大细胞性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤Burkitts淋巴瘤/白血病,WHO分类:各亚型比例(中国推算),惰性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤),滤泡性淋巴瘤-Follicular Lymphoma(FL),常为老年患者就诊时往往为IIIIV，血和骨髓常累及增生缓慢，治疗虽可控制病情，但经常复发化疗无法治愈,惰性(滤泡性)淋巴瘤的生存曲线: 斯坦福大学:19601996,Adapted from Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588,患者 (%),198719961976198619601975,5年85%10年 60%15年45%,年,100806040200,051015202530,中位生存时间:11年,滤泡性淋巴瘤的传统治疗选择,观察和等待单药化疗:氮芥联合化疗：CVP；MCP等,滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）,LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常Age(年龄):60yNo of nodal sites(淋巴结数量):5Stage(临床分期) : III-IVHaemoglobin(血红蛋白): 12g/dl FLIPI评分：0 -1 低危组 2 中危组 3 高危组,侵袭性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤 -Diffuse Larger B Cell Lymphoma (DLBCL),任何年龄,常为成人肿瘤快速生长若不治疗，自然病程1-2年应用化疗放疗有治愈的可能,弥漫大B细胞淋巴瘤:一线化疗方案,患者 死亡 3年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,年,0,1,2,3,4,5,6,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,CHOP方案于1970s创立: CTX, ADM, VCR, PDNCR: 45-55%,国际预后指数（IPI）- DLBCL,Performance state(一般状况):2-4LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常Extranodal Involvement(结外侵犯):1Age(年龄):60yStage(临床分期) : III-IV IPI评分：0-1 低危组 2 中低危组 3 中高危组 4-5 高危组,所有年龄患者,年龄调整国际预后指数（aaIPI）- DLBCL,Performance state(一般状况):2-4LDH(血清乳酸脱氢酶)水平:正常Stage(临床分期) : III-IV IPI评分：0 低危组 1 中低危组 2 中高危组 3 高危组,60岁患者,病灶直径减少至少50，并且无疾病进展至少维持28天病灶直径增大或减少不超过25，无新病灶出现病灶直径增大超过50，出现新病灶,部分缓解 PR,疾病稳定 SD,疾病进展 PD,疗效判断(治疗中/结束),病灶直径减少至少75,不确定的完全缓解 CRu,疗效判断(长期观察),总生存(Overall Survival)（率）：指治疗开始日期到某个特定时间的生存比例无事件生存(Event-Free Survival) EFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一个相关事件:疾病进展,开始新治疗,任何原因致死的生存比例无疾病生存(Disease-Free Survival) DFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一次复发或死亡的比例 无进展生存(Progression-Free Survival) PFS (率)：类似EFS疾病进展时间(Time To Progress) TTP ：从治疗出现缓解到病灶再次生长的时间,FL和DLBCL:一线治疗,传统化疗方案无法显著改善治疗结果FL无法治愈DLBCL:仅约一半患者可获3年生存 需要创新的治疗手段,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,第二部分产品知识,带着问题听培训,为什么CD20是B细胞的理想目标抗原？美罗华的作用机制是什么？美罗华的安全性如何？一旦发生美罗华输注反应该如何处理？美罗华用法、用量？保存、包装？,美罗华全球第一和唯一的B细胞靶向的单克隆抗体,单克隆抗体(MoAbs)的生产过程,融合细胞并在含选择性介质的平皿中培养筛选杂交株以合成理想的单抗,单克隆抗体,选择性杂交瘤,大量培养 生长,HGPRT+lg+B 细胞,HGPRT-Ig-多发性骨髓瘤细胞,多发性骨髓瘤细胞培养,免疫,Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495.,单克隆抗体的作用机制,效应细胞/补体,凋亡,放射/放射性核素,毒素/药物,B细胞系中的抗原表达,浆细胞样B细胞,CD5 CD19CD20CD22CD52,浆细胞,Burkitts, FL, DLCL, HCL,急淋,慢淋,幼淋,WM,MM,Burkitts淋巴瘤 FL:滤泡性淋巴瘤 DLCL:弥漫大细胞性淋巴瘤 HCL:毛细胞性白血病WM:华氏巨球蛋白血症 MM:多发性骨髓瘤,CD20-理想的靶抗原,仅在会导致发生B细胞淋巴瘤的各个发育时期的B淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达95%的B细胞性淋巴瘤细胞表达CD20抗原抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合的情况,Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,B细胞恶性疾病中CD20的表达,0100200 300 400 500,Burkitts 淋巴瘤,慢淋,前驱淋巴细胞白血病,滤泡性淋巴瘤,毛细胞白血病,大细胞淋巴瘤,LP/Waldenstroms,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,小裂细胞,Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,平均 荧光道数,美罗华人/鼠嵌合单克隆抗体,鼠可变区Fab，与B细胞上的CD20特异性结合,人恒定区kappa,人IgG1Fc段与人效应机制协同作用,嵌合性IgG1,Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.,美罗华与宿主免疫效应细胞的相互作用,Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.,恶性B细胞,CD20,美罗华,美罗华,CD20,补体,杀伤性白细胞,美罗华的细胞毒机制,ADCC (抗体依赖的细胞毒作用)CDC (补体依赖的细胞毒作用)Apoptosis (诱导肿瘤细胞凋亡)Sensitize (使肿瘤细胞对化疗药物增敏),Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,NK 细胞,Fc 受体(Fc.RIII),颗粒,小孔(穿透素),释放穿透素;颗粒酶,细胞因子,颗粒酶,细胞因子,水,离子,细胞溶解,ADCC,Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,C1,C1q,C1s,C1r,小孔,释放蛋白水解素,细胞溶解,CDC,水,离子,Apoptosis,抗原,B 细胞,抗体,Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.,Sensitize,血药浓度曲线,500450400350300250200150100500,Median serum concentrations (g/ml),123 456 7 891011121314 15 16,输注(周)输注后1周 输注后1月输注后3月(14),n=166,Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.,100100,012345678910111213,基线 3 月后 6 月后 9 月后 12 月后,n=166,McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.,治疗后B细胞清除与恢复,外周B细胞计数(/ul),安全性,不良事件大多为轻度到中度、可逆性，绝大多数 发生在第1次输注过程中 最常见的是与输注相关的副反应 一过性低血压或支气管痉挛通常可以控制尽管B细胞清除,但是感染发生率并不高于化疗中所见到的 宿主抗体反应罕见(HACA1%)，未见到HAMA（人抗小鼠抗体）反应,安全性,乙肝患者HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗评估HBV DNA水平，如HBV DNAlog105 可以开始美罗华治疗。治疗开始后应定期评估HVB DNA水平HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗（如拉米夫定），治疗延续至美罗华治疗结束后4-6周肾功能不全/血液透析患者病例报道显示肾功能不全患者对美罗华耐受良好病例报告显示在透析液中未检测到利妥昔单抗妊娠期妇女尚无相关研究，除非益处可能大于风险，否则孕妇禁止应用美罗华 儿童美罗华用于儿科病人的临床经验有限。虽然有抗体治疗有效的报道，但是美罗华对于此类病人的安全性和有效性尚未确定。剂量一般是375 mg/m2。,输注相关的副反应,最常见的是发热和寒战治疗前使用扑热息痛或苯海拉明预防发热和寒战最常发生在第1次注射的最初2小时短暂的低血压和支气管痉挛也会发生，但通常可逆转暂停美罗华滴注消炎镇痛药必要时注射生理盐水或支气管扩张剂,剂量和给药方法,375mg/m2静脉输注，稀释浓度1-4mg/ml,于每化疗周期的第1天使用第1次输注：滴速为50 mg/h,以每30分钟增加50mg/h的幅度 逐步加量，