倍他乐克在心力衰竭治疗中的作用的

倍他乐克在心力衰竭治疗中的作用,1,慢性心衰（CHF）是一种以呼吸困难、无力、和液体潴留为主要表现的复杂的临床综合征。它是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），激活神经内分泌，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。,2,据2003年的调查统计显示，我国心衰患病率为0.9%，其中男性为0.7，女性为1.0，女性患病率高于男性，约有400万心衰患者。近年来，人口老龄化和急性心肌梗死后生存率的改善，使CHF患者数量迅速增加。,3,心衰发生发展阶段划分,阶段A （Pre-Heart Failure）：心衰高危人群，尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和(或)体征。阶段B （Pre-Clinical Heart Failure）：已发展成结构性心脏病，但从无心衰的症状和(或)体征。阶段C（Clinical Heart Failure）：已有结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和(或)体征；或目前虽无心衰的症状和(或)体征，但以往曾因此治疗过。阶段D（Refractory Heart Failure）：有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。,4,心衰各阶段的防治措施,阶段A：控制危险因素和原发病，可用ACEI或ARB。阶段B：阶段A的措施，酌情应用ACEI、受体阻滞剂或ARB，冠状动脉血运重建术，瓣膜置换或修补术，ICD。阶段C：阶段A、B的措施，并常规应用利尿剂、ACEI、受体阻滞剂，酌情加用地高辛。醛固酮受体拮抗剂、ARB可用于某些选择性患者。CRT、ICD可选择合适病例应用。阶段D：阶段A、B、C的措施，并可应用心脏移植、左室辅助装置、静脉滴注正性肌力药、超滤法或血液透析。处理重要的合并症（睡眠障碍、抑郁、贫血、肾功能不全等）。,5,不同种类心衰中受体阻滞剂的应用,6,对受体阻滞剂在心衰治疗中作用的认识不断提高,既往由于担心受体阻滞剂负性肌力药理作用的影响，普遍认为它不宜用于心衰的治疗。自从20世纪70年代研究者将受体阻滞剂用于心衰治疗，B受体阻滞剂针对慢性收缩性心衰的几项大规模临床研究表明，受体阻滞剂能减轻患者症状、改善左室功能和功能性容量，改善左室重构，进而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性较好。,7,1999年以来发表的几个大规模临床试验(MERIT-HF, CIBIS-II 和COPERNICUS)奠定了受体阻滞剂治疗心力衰竭的有力地位, 以令人信服的证据结束了使用受体阻滞剂治疗心力衰竭中存在的争议和困惑, 是具有里程碑式的临床试验。 目前，受体阻滞剂已经成为治疗心力衰竭的基本药物，这是受体阻滞剂问世40多年来最大的进步之一。,8,心衰的内科治疗措施已从短期、血流动力学药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性质。,9,在纽约举行的2012年美国高血压学会年会，公布了美国学者Elliott教授等人关于受体阻滞剂对死亡和心衰住院影响的荟萃分析结果。该荟萃分析显示：整体而言，受体阻滞剂较安慰剂在预防伴左室功能受损的心衰患者的死亡和心衰住院方面疗效更显著。,10,研究人员对2001贝叶斯荟萃分析(Ann Intern Med. 2001;134:55060)进行了更新，增加了近期5 项临床试验（ 美国卡维地洛试验，COPERNICUS, BEST, CAPRICORN,SENIORS）结果。此荟萃分析共纳入27项试验(n=20313) 。在安慰剂对照试验中，死亡发生率分别为16% (安慰剂: 1637/9792), 8% (卡维地洛:315/3819), 7% (美托洛尔: 183/2477), 13% (比索洛尔: 209/1647), 28% (布新洛尔:415/1500), and 16% (奈必洛尔: 169/1078)。,11,受体阻滞剂治疗心衰的理论基础,心衰时患者的1受体下调，mRNA表达下降，参与受体减敏的G蛋白偶联受体激酶GRK2增加，促进心功能恶化，而受体阻滞荆就是通过1受体阻滞作用及降低GRK2水平，抑制受体下调，而保护心功能。肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的过度兴奋则加速心肌重构。除交感神经系统(NS)和RAAS外，内皮素、白介素等细胞因子的持续激活能够导致心肌细胞的功能异常、损伤和细胞凋亡，介导心肌重构。受体阻滞剂阻断心脏的1肾上腺素受体，减小心脏收缩力和速率，进而减小动脉血压和心脏负荷。此外，肾脏1肾上腺素受体阻断抑制肾素的释放，进而减少血管紧张素和血浆醛固酮水平。它们还有一个主要的作用，降低整个交感神经的活性。,12,受体阻滞剂在心衰治疗的初期具有一定的负性肌力作用，可能降低LVEF，但是长期治疗(3个月)后，则可以改善心功能，提高LVEF。治疗412个月，则能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示其能够延缓和逆转心肌重构。另一方面，受体阻滞剂能够减慢心率，延缓心室充盈时间，有利于冠状动脉灌注，减少心肌耗氧量，降低游离脂肪酸的释放，改善心脏能量代谢，并减少心肌氧化应激反应，以及抗心率失常作用，降低猝死率等而有利于心衰的治疗。,13,虽然对抗1受体激活(从而阻止其长期的有害作用)是所有阻滞剂的通有性质并已被临床疗效所证实，但是最近发现的几个特性将作为预测其有益作用的关键因素。这些因素包括受体多形性或蛋白受体激酶调节受体的减感，以及特殊的阻滞剂辅助的药效学属性。目前受体阻滞剂的作用机制并没有完全阐释清楚，而且它们之间的作用机制显著不同。不同的受体阻滞剂在药效动力学和药代动力学特性方面也有明显不同。新型受体阻滞剂在对肾上腺素受体的亲合力、选择性以及部分激动活性方面不同于以往的受体阻滞剂。这可能对它们的作用机制以及临床应用产生重要影响.,14,受体阻滞剂治疗心衰的适应症,(1)所有慢性收缩性心衰、NYHA I级病情稳定以及阶段B、无症状性心衰的患者均必须应用受体阻滞剂，而且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA IV级者需待病情稳定后，在严密监护下由专科医师指导应用。(2) 受体阻滞剂应尽早开始应用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。(3)应告知患者：症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。(4)一般应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂。,15,禁忌证,(1)支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次min)、二度及以上房室传导阻滞(除非已安置起搏器)者均不能应用。(2)心衰患者有明显液体潴留、需大量利尿者暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。,16,受体阻滞剂分类,根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的,作用于1和2受体,常用药物为普萘洛尔（心得安）,目前已较少应用;第二类为选择性的,主要作用于1受体,常用药物为美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康可）等;第三类也为非选择性的,可同时作用于和1受体,具有外周扩血管作用,常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。,17,研究发现，所有被证实能显著降低猝死发生的受体阻滞剂都是高度亲脂性、脂溶性受体阻滞剂。理论上认为亲脂性好、1选择性强、无内源性拟交感神经作用的受体阻滞剂可能会使患者的治疗效果更好。,18,美托洛尔,特点：亲脂性，1选择性，极大部分肝脏代谢，胃肠道吸收，酒石酸美托洛尔（倍他乐克平片）琥珀酸美托洛尔（倍他乐克缓释片）,19,酒石酸美托洛尔,自2002年国内一直应用美托洛尔平片治疗HF，根据我国的研究和经验，包括国内核心期刊800多例的报道，HF患者能从治疗中获益，且耐受性良好。因此，结合我国的国情，中国2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以用来治疗HF。,20,21,琥珀酸美托洛尔,1986年最先在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)，采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。药片进入胃内迅速崩解，微囊释放并广泛分布于消化道内，释放过程十分稳定，不受进食、体液pH值、肠蠕动等生理因素影响。,22,与平片和其他常用的受体阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛等相比，美托洛尔缓释片在药代动力学和药效学方面具有显著优势，突出表现为: 覆盖24小时平稳均衡的血药浓度；能保持理想的选择性1受体阻滞效应；降压谷峰比89%；给药后18 h24 h 的1受体阻滞作用强，有利于控制血压晨峰。由于给药次数 1日1次，不良反应明显减少，因而改善患者的依从性。MERIT-HF的亚组分析表明：与安慰剂相比，对气道阻力的干扰、对糖代谢的影响均无差别，特别是新发糖尿病并未增加；而各种原因的撤药率更低于安慰剂组。因而，美托洛尔缓释片已被广泛应用于CHF患者。,23,美托洛尔相关研究,MDC研究美托洛尔治疗非局部缺血性心肌病及轻至中度心力衰竭患者，在12个月时提高了运动耐力、生活质量和心功能，使得死亡和需要心脏移植患者及心力衰竭恶化的联合危险度降低了34(P=0.058)使列人心脏移植的危险度显著降低(P=0.0001) 。,24,MERIT-HF研究(美托洛尔控释剂、缓释剂干预充血性心力衰竭试验)共人选3991例缺血性或非缺血型心肌病，NYHA心功能I级，LVEF40的慢性心力衰竭患者。平均随访l8个月，美托洛尔起始剂量为12.5mg/d或25mg/d，目标剂量每日200mg，剂量在8周内逐步递增，实验结果提示美托洛尔组较安慰剂组死亡危险相对下降34，猝死率下降41，心率衰竭引起的死亡下降49。,25,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,随访月,累积死亡率(%),安慰剂组P= 0.0062 (校正后)P= 0.00009 (原始数据),美托洛尔组,相对危险性降低=34%,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,MERIT-HF 试验结果：倍他乐克降低心衰患者总死亡率,26,目标剂量的确定：,应尽量达到临床试验推荐的目标剂量或患者能耐受的剂量。治疗宜个体化，一般以心率为准：清晨静息心率55-60次min(不低于55次min)即为达到目标剂量或耐受剂量。,27,起始和维持必须从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片12.5 mg，每日1次，美托洛尔平片6.25 mg，每日2-3次，如患者能耐受前一剂量，每隔2-4周将剂量加倍；如出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。起始治疗时阻滞剂有时可引起液体潴留，需每日测体重，一旦出现体重增加，即应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量，并达到目标剂量。,28,受体阻滞剂治疗心力衰竭, 早期可能会由于其明显的负性变力及变时作用而使血流动力学改善不明显甚或加重( 急性期药理学作用), 所以在治疗时强调以小剂量起始治疗 ，以缓慢的速度递增, 2 4周剂量加倍, 尽量达到患者的最大耐受剂量, 慢慢改善患者的心功能。,29,与ACEI的合用,ACEI一般与受体阻滞剂合用，因两者有协同作用。切勿因为不能达到ACEI的目标剂量，而推迟受体阻滞剂的使用。ACEI与受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是两药合用，才能发挥最大的益处。因而，在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，既易使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用以后，还可以根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。,30,应用ACEI联合美托洛尔，可以从不同途径抑制心肌重塑，长期应用有助于老年慢性心衰患者逆转左室肥厚，改善心肌缺血，提高运动耐量，减少住院率，降低死亡率。ACEl对局部RAAS的直接作用，抑制心肌间质胶原的生成，抑制心肌梗死后心室重构。受体阻滞剂通过提高1受体密度，恢复受体对正性肌力药物的敏感性，抑制心衰患者过度激活的肾素血管紧张素系统及交感神经系统活性。,31,总之，ACEI联合受体阻滞剂（美托洛尔），能改善心肌重塑的神经内分泌机制，虽然对血流动力学的改善不明显，但长期应用却能改善心肌的生物学功能，改善临床症状和心功能，使左室射血分数增加，提高生活质量，降低死亡和心血管事件的危险性。,32,美托洛尔对扩张型心肌病心衰治疗,扩张型心肌病（DCM）的发生、发展的基本机制是交感神经系统与肾素血管紧张素醛固酮系统的长期慢性激活促进心肌重塑，造成心功能恶化。受体阻滞剂主要通过阻断过度激活的神经内分泌系统、阻断心肌重塑来治疗扩张型心肌病。,33,有研究显示，美托洛尔无论是平片还是缓释片，均对治疗DCM有效，不仅能协同控制心力衰竭，而且能够提高患者的生活质量。因此，对于无室性心律失常发生危险的患者，在应用缓释片有困难的前提下，合理使用平片也能获得较好的临床疗效。该研究进一步肯定了美托洛尔在DCM心力衰竭中的应用价值，尤其是缓释片，吸收过程更加稳定持久，血药浓度更为均衡一致，每天服药1次，患者依从性高，疗效更佳，不仅可逆转心室重构，改善心功能，还可减少恶性心律失常及心源性猝死的发生，提高患者的生活质量，降低病死率。,34,受体阻滞剂在急性失代偿性心衰中的应用,急性失代偿性心衰（ADHF）包括新发生的及由慢性心力衰竭引发的急性失代偿心衰。早期由于受体阻滞剂具有负性肌力作用，并能引起短期内血流动力学恶化，而作为心衰患者的禁忌症。,35,近年来，临床荟萃分析结果显示：1、ADHF患者入院和出院时均服用受体阻滞剂者，预后最好；而入院前在服用，出院时停用者，预后最差，故ADHF患者在出院前，如无禁忌症，均应起始受体阻滞剂治疗。2、随机临床研究证实，ADHF患者院内使用受体阻滞剂是安全的，因此，如果患者血流动力学稳定，无明显低心悸，可考虑谨慎起始受体阻滞剂治疗。,36,3、对于慢性心衰发生急性失代偿时，应注意鉴别是否与阻滞剂的应用相关；如果ADHF与受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时： 如果患者为轻至中度加重，可加大利尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，待稳定后仍可继续使用受体阻滞剂； 如果患者心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继续使用受体阻滞剂。,37,4、应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化；5、在应用受体阻滞剂出现心功能降低，心排血量显著下降时，必要时可短期静脉应用正性肌力药。综上所述，ADHF患者院内谨慎起始或延续受体阻滞剂治疗相对是安全的，可能降低长期死亡率，改善长期治疗状况。,38,尚存