尿毒症血管钙化研究进展

尿毒症血管钙化研究进展,一汽总医院肾内科,1,目 录,概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论,2,概 述,心血管钙化（CAC）是慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD ）的一个重要组成部分。血管/瓣膜钙化是CKD-MBD 患者心血管疾病高发病率和高死亡率的一个可能原因。心血管系统钙化的存在及其严重程度，是心血管事件和死亡率的强烈预测因子。在成人透析患者中，51%-93存在心血管钙化；长期维持性透析患者CAC 评分高于新入透析者。20%-47的CKD 5 期患者存在瓣膜钙化。,3,概 述,动脉钙化（arterial calcification）：指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变。钙化可以发生在动脉的内膜和中膜。内膜钙化也常发生于非CKD 的动脉粥样硬化患者，它常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见于CKD 患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。此外，还有一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，它可导致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽，称为钙化性尿毒症性小动脉病（calcific uremic arteriolopathy）或钙化防御（calciphylaxis）。,calcific uremic arteriolopathy,4,血管钙化类型,继发于动脉粥样硬化的内膜钙化（Intimal Calcification）,继发于CKD的中膜钙化 (Medial Calcification ),皮肤小动脉的中膜钙化,5,概 述,1. 建议对于有显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者、等待肾移植患者、CKD 5D 期患者和医生评估后认为需要检测的患者，进行心血管钙化的评估。2. 对于 CKD 3-5D 期患者，可采用侧位腹部X 光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT 及多层螺旋CT 评估心血管钙化情况。3. 建议6-12 月进行一次心血管钙化的评估。4. 当 CKD 3-5D 期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，并可据此指导CKD-MBD 患者的管理。,2013年慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,6,目 录,概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论,7,血管钙化的评估方法,冠状动脉电子束 CT（Electron beam CT，EBCT）和多层螺旋 CT（Multislice CT，MSCT）扫描X线平片超声心动图血管超声脉搏波速度（Pulse wave velocity，PWV）和踝肱指数（ABI）,8,冠状动脉电子束 CT（EBCT）和多层螺旋 CT（MSCT）扫描,EBCT和MSCT是检测和定量心血管钙化最敏感的方法，是金标准。精确地评估冠状动脉、主动脉（胸主动脉、腹主动脉）钙化情况。目前最常用的钙化评分方法是 Agatston 评分。以冠状动脉为例：CT机自带相应分析软件，如Siemens CaScoring 软件分析，病变的CT 值 130亨斯菲尔德单位（HU）作为钙化标准。关注血管包括冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉； CT峰值130-199HU 钙化灶固定系数定为 1分；CT峰值200-299HU 钙化灶固定系数定为2 分；CT峰值300-399HU 钙化灶固定系数定为3分；CT峰值400HU 以上的钙化灶固定系数定为 4 分；钙化积分=钙化面积固定系数（由CT峰值决定）；每1 个断层图像独立分析，将所有断层的钙化分数相加得到的总分即为该患者的冠状动脉钙化评分(CAC)，代表以上关注血管的总钙化负荷。,9,电子束计算机X射线断层摄影术（Electron Beam Computed Tomography, EBCT）,10,Hn x-factor(Agatston Scoring),130-199 1200-299 2300-399 3400 4,Area = 15 mm2Peak CT = 450Score = 15 x 4 = 60,Area = 8 mm2Peak CT = 290Score = 8 x 2 = 16,Total Score = S,EBCT 冠状动脉钙化积分,11,根据冠状动脉钙化评分（CACs）分为无钙化或微量钙化(CAC 10)轻度钙化(CAC 11100)中度钙化(CAC 101400)重度钙化(CAC 400)已有报道CACs100，或者 CACs400 均能较好地预测血透患者心血管事件的发生。但 EBCT 和 MSCT 辐射量大、检查费用昂贵，限制了其作为临床评估血管钙化的应用。,冠状动脉电子束 CT（EBCT）和多层螺旋 CT（MSCT）扫描,12,X线平片,X 线平片的简便低廉成为替代的首选，是KDIGO 推荐的钙化检测方法；但不宜用于检测早期的血管钙化。X 片能对多部位血管钙化进行定性和半定量评估；对患者分别行骨盆正位和腹部侧位 (通便后)、双手正位 X 线摄片，根据Adragao 等的简易血管钙化评分法（SVCS）对腹主动脉、骼动脉、股动脉、桡动脉和指间动脉进行钙化评分；骨盆 X 线平片由两条相互垂直线分成 4 部分：在双侧股骨头切面作水平线，脊柱位置做垂直线；双手正位片分为 4 部分：左右手各为一部分，再于掌骨上方作水平线；腹部侧位平片以平 L2、 L3椎间隙分为2部分：上腹部和下腹部；,Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488.,13,X线平片,计数上述 10 个部分的钙化情况，每部分有钙化计 1 分，无钙化计 0 分，最终分值范围 0-10 分；13 分为轻度钙化46 分为中度钙化710分为重度钙化；当 SVCS3 时，患者心血管事件住院和死亡率明显增加。,Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488.,14,腹部侧位X平片,目前研究较多的是腹部侧位平片下的腹主动脉钙化；腹部侧位X平片拍摄包括11、12 节胸椎骨、第15 腰椎和第1、2 节骶椎骨，动脉呈管状结构并位于脊柱的前面。根据kauppila 等报道的半定量积分方法，由2位不同的放射科医师对患者第1节至第4 节腰椎对应的腹主动脉钙化情况单独进行盲法评分，计算腹主动脉钙化(AAC)评分，最终得分取其平均值。,15,腹部侧位X平片,Kauppila 评分方法如下：根据腹主动脉前壁和后壁钙化斑块的长度，分别给予03 分，每个患者的腹主动脉钙化总积分从024 分不等：无钙化者为0分；少量钙化(钙化范围小于1/3的动脉壁长度)者为1 分；中等钙化(钙化范围累及1/32/3 动脉壁长度)者为2 分；重度钙化(钙化范围大于2/3 的动脉壁长度)者为3分。参考CORD 研究中的分段方法，根据腹主动脉钙化（AAC） 得分，分为无或轻度钙化 (AAC 4)，中等钙化(5 AAC 15)和重度钙化(AAC 16)。,Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA et al. Atherosclerosis ,1997, 132: 245-250.,Verbeke F,Van Biesen W,Honkanen E et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6:153-159.,16,超声心动图,超声心动图作为检测心室结构和心功能的金标准，可对心脏瓣膜（主动脉瓣和二尖瓣）钙化进行定性评估或可主观地区分轻、中、重度；在一般健康人群患者中，只有 65 岁以后才逐渐出现瓣膜钙化，而年轻透析患者即能见到瓣膜钙化且患病率高；此外瓣膜钙化与冠脉钙化相关。,17,心脏瓣膜钙化的评分系统,目前国际上采用主动脉瓣钙化的评分系统进行实时视觉计分（RVS），每个瓣叶给出一个评分，分级描述如下：1级：正常瓣叶，没有增厚或钙化的证据；2级：增厚（硬化）的证据,但没有钙化的证据；3级：钙化（一个或多个小钙化点，不超过瓣叶面积的1/3）；4级：中度钙化（钙化不超过瓣叶面积的2/3）；5级：重度钙化（钙化覆盖了瓣叶面积的2/3以上）国内采用定性评估，将心脏瓣膜钙化定义为主动脉瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣环出现1个或多个1mm的强回声。瓣膜钙化评分方法：有钙化记 1分，无钙化记为 0 分。该评分方法相对粗略。,Yousry M,Rickenlund A,Petrini J,et al. 2012 Nov;32(6):470-5.,Wong M, Tei C, Shah PM. Chest, 1983, 84:423-427.,18,19,血管超声,血管超声主要用于浅表动脉如颈动脉粥样硬化病变及钙化的检测；该方法普及率高，检测费用低，且无放射线；可定性和半定量评价血管钙化，与X-线平片相比，能更好的区分动脉内膜钙化和动脉中层钙化；检测的准确性受检测人员等因素影响。,20,脉搏波速度（Pulse wave velocity，PWV）和踝肱指数（ABI）,脉搏波速度（PWV ）作为一种简便快捷的手法，广泛用于临床观察研究，以评估研究对象的血管僵硬度。PWV 主要是通过测量动脉张力产生的压力波在不同点（通常位于颈动脉和腹股沟区域的股动脉）之间的传导，反应血管的顺应性，被认为与透析患者心血管死亡率密切相关；,21,脉搏波速度（PWV）和踝肱指数（ABI）,采用无创性全自动动脉测量仪检测PWV，反映血管僵硬程度；PWV 是脉搏波在动脉系统两个既定点之间的传播速度(m/s)。动脉血管的顺应性越大，其脉搏波传播速度就越小；动脉管径越小，脉搏波传播速度就越大；包括反映大弹性动脉的颈-股PWV及反映中等肌性动脉的颈-桡PWV；PWV14 m/s提示动脉顺应性下降，僵硬度升高。ABI是同侧下肢收缩压与上肢收缩压比值；ABI1.3提示血管钙化。,22,目 录,概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论,23,尿毒症血管钙化的机制,（1）被动钙化机制。由于钙磷代谢紊乱（如CKD 晚期），血清钙磷升高，超过其生理饱和浓度，磷酸钙沉积于血管壁。（2）钙化去抑制机制。生理条件下血管钙化处于受到抑制状态，病理条件下，抑制因子胎球蛋白A、基质Gla 蛋白（MGP）等水平降低，出现钙化。（3）骨代谢异常机制。如骨质疏松，骨吸收过度导致磷酸钙结晶释放，沉积于血管壁。（4）细胞凋亡诱发的钙化机制。炎症或机械损伤导致血管壁内皮细胞或平滑肌细胞凋亡，凋亡小体成为钙化晶核，触发钙沉积。（5）血管异位成骨机制。在血管钙化局部观察到成骨样细胞，并检测到成骨细胞的标志性分子，如骨钙蛋白、骨形成蛋白等，显示出与骨骼类似的结构和组成。,24,尿毒症血管钙化的机制研究进展,血管钙化的机制异位成骨（Ectopic Osteogenesis）弹性蛋白降解（Elastin Degradation）,25,血管钙化中细胞命运、功能、表型Cell fate, function, and phenotype in vascular calcification.,Masahide Mizobuchi et al. JASN 2009;20:1453-1464,2009 by American Society of Nephrology,成骨细胞或过度膨胀的软骨细胞,凋亡的VSMC,尿毒症毒素,凋亡小体,基质囊泡,弹性蛋白片段,骨基质合成,脂肪细胞,炎症因子,成核,成核,传播,VSMC囊泡吞噬,胎球蛋白，基质Gla蛋白,骨桥蛋白， 焦磷酸盐,多能血管间充质祖细胞 成钙血管细胞，周细胞,骨形成蛋白2标准Wnt,骨谱系分配,VSMC成骨软骨细胞转分化,骨碱性 磷酸酶,Runx2，Sox9 基因表达谱,26,血管钙化由血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells ，VSMCs）介导,Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711,Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.,应激/损伤/钙磷升高,矿化抑制减少MGPPPiOPN,成钙基质囊泡释放,胎球蛋白A摄取,ECM修饰 和降解,谱系重编程Runx2ALPSM22,凋亡,27,正调节物钙磷葡萄糖尿毒症促炎细胞因子脂质巨噬细胞细胞凋亡谷氨酰胺转移酶2维生素DTGF-VEGFPTH糖皮质激素华法令,负调节物MGP胎球蛋白-A焦磷酸盐骨调素骨保护素他汀类药物维生素K双膦酸盐FGF23/KlothoIGF-1,骨/软骨转分化和钙化,28,Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711,Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.,血管钙化诱导剂,29,成纤维细胞生长因子23 （Fibroblast growth factor 23 ，FGF23）骨桥蛋白（Osteopontin ，OPN）骨保护素（Osteoprotegerin ，OPG） 基质-羧基谷氨酸蛋白（Matrix -Carboxyglutamic Acid Protein ，MGP）胎球蛋白A （Fetuin-A）镁（Magnesium ）焦磷酸盐（Pyrophosphate ，PPi）,血管钙化抑制剂,30,血管钙化抑制剂,31,目 录,概述血管钙化的评估方法尿毒症血管钙化的机制及研究进展尿毒症血管钙化的防治结论,32,尿毒症血管钙化的防治,在1项磷结合剂治疗时机的研究中，透析前就进行治疗的患者全因死亡率最低，其次是透析后3 个月内开始治疗，最差的是透析3 个月后才治疗。早期降磷治疗患者获益更多，而早期筛查钙化，有助于决定磷结合剂种类。有研究表明，透析前患者钙化的进展可以通过早期使用非钙磷结合剂而减慢。因此，CKD 患者应早期进行钙化筛查。,Isakova T, Gutierrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol, 2009, 20(2): 388-396.,Russo D, Miranda I, Ruocco C, et al. KidneyInt, 2007, 72: 1255-1261.,33,尿毒症血管钙化的防治,由于血管钙化性疾病的复杂性和影响，其研究和治疗尚无有效的方法，主要是针对原发病的治疗。如抗肿瘤坏死因子（TNF）- 的抗体在动脉粥样硬化模型鼠的血管钙化中显示出较好的效果。骨保护素也对动脉粥样硬化伴发的血管钙化的抑制表现出令人振奋的治疗效果。内皮素受体拮抗剂可以部分逆转华法林诱导的动脉钙化。骨化三醇诱导的动脉中层钙化在肾功能正常的情况下可以逐渐得到好转。,Al-Aly Z. Transl Res, 2008, 151(5): 233-239.,Morony S, Tintut Y, Zhang Z, et al. Circulation, 2008, 117(3): 411-420.,Essalihi R, Dao HH, Gilbert LA, et al. Circulation, 2005, 112(11): 1628-1635.,Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. J BiologicalChemistry, 2010, 285(10): 7537-7544.,34,尿毒症血管钙化的防治,他汀类能阻止破骨细胞生成和骨吸收、促进新骨形成，重组人生长停滞特异性蛋白6（Gas6）介导的生存通路从而阻止无机磷诱导的动脉钙化，其作用在细胞模型和动物模型中均证实能有效地抑制血管钙化，具有一定的治疗效应；血管保护分子脂联素具有抗血管钙化的功能，研究发现该功能也是通过Gas6/Axl 信号通路的调节实现的；雌激素受体可通过上调维生素K 依赖蛋白Gas6 的表达来对抗睾酮在血管钙化中的作用。在接受华法林治疗的大鼠血管中膜钙化，给予补充维生素K 时，有内生机制降解异位的羟磷灰石。说明维生素K 在动脉钙化中发挥着重要的作用。,Melaragno MG, Cavet ME, Yan C, et al. J Mol CellCardiol, 2004, 37(4): 881-887.,Li H, Tao HR, Hu T, et al. Basic Clin PharmacolToxicol, 2010, 107(4): 798-802.,Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. Endocrinology, 2008, 149(4): 1646-1653.,Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Thromb