抗血小板药物使用

抗血小板药物与VOR,第四五四医院 神经内科 焦冬生2018年6月14日,Neurology & NeurosurgeryWard 3,血小板/Platelet,血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为10天。血小板表面有很多受体，包括胶原、ADP和凝血酶受体等。这些受体可以与相应的配体结合，激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。,血栓形成过程,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤 溶,抗 凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,抗血栓形成,抗栓药物,维基百科2013,常用抗血小板药物,抗血小板药物作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,替罗非班,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,西洛他唑,摄取,抗血小板药物作用机理,抑制作用,促进作用,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,替罗非班,急性缺血性卒中应用阿司匹林,国际卒中试验(International Stroke Trial,IST)36个国家的467家医院，急性缺血性卒中19435例，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,观察14天，死亡率和卒中复发率显著下降。中国急性卒中试验Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中国413家医院，21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,观察28天，死亡率和卒中复发率显著下降。,阿司匹林对心脑血管疾病二级预防有效,0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 P 0.0001,22 2,13.2,10.7,所有试验,25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中）,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,机会降低, %,对照组, %,抗血小板治疗,%,分类,*荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群；2/3抗血小板药物为阿司匹林Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,血小板反应多样性/VOR,同一种抗血小板药物对不同个体产生了不同的抗血小板效应，这就是血小板反应的多样性(variability of response, VOR)治疗后血小板高反应性（high on-treatment platelet reactivity，HPR）（血小板活性抑制不足）者，体内血小板聚集率高，可能具有较高的血栓事件风险；治疗后血小板低反应性（血小板活性抑制过多）者，体内血小板聚集率低，可能引发高出血风险。,血小板反应多样性,到目前为止，尚无血小板反应多样性的确切定义。通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足)，血栓事件发生风险可能较高；反之(血小板活性抑制过多)则可能引发高出血风险。阿司匹林“抵抗”/氯比格雷“抵抗”由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，而“抵抗”事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)取代“抵抗”一词。,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志 2014;42:986-991.,血小板反应多样性-正态分布,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,阿司匹林/氯吡格雷存在VOR,荟萃分析结果显示：阿司匹林抵抗/HPR的发生率在5-45%,荟萃分析结果显示：氯吡格雷抵抗/ HPR的发生率在4-30%,阿司匹林抵抗更常见于女性和糖尿病患者。双重抗血小板药物抵抗则常见于高体重指数（BMI）患者。,新型抗血小板药物也存在VOR,治疗后2小时检测血小板活性,Alexopoulos D 等人进行的一项前瞻性、单中心、单盲研究显示，55例非ST段抬高型心肌梗死患者行PCI 治疗，随机分为普拉格雷组（60 mg/10 mg）和替格瑞洛组(180 mg/90 mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24 h以及5 d 时检查血小板活性，结果发现接受替格瑞洛或普拉格雷治疗后2小时，分别有46.2%和34.6%的患者出现HPR,阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）2C19、CYP3A4等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关,ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。药物间相互作用：常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化,细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效,抗血小板药物为什么会存在VOR,CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要,约85%90%,直接被酯化为无活性产物,约10%15%,通过肝细胞CYP代谢成为活性药物,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志 2014;42:986-991.,遗传因素氯吡格雷的代谢途径,氯吡格雷,大型临床研究结果表明：携带CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者临床预后较差，主要原因是此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。,遗传因素氯吡格雷的代谢途径,遗传因素氯吡格雷的代谢途径,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志 2014;42:986-991.,细胞因素糖尿病患者,糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜受体或受体后的调节功能异常,以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到有效抑制血小板聚集。,对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响,细胞因素糖尿病患者,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志 2014;42:986-991.,临床因素基线状态及药物间相互作用,患者基线状态对抗血小板治疗的影响,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志 2014;42:986-991.,临床因素基线状态及药物间相互作用,药物间相互作用对抗血小板治疗的影响,现 状,抗血小板药物抵抗（HPR）或过于敏感（经治疗后血小板低反应性）客观存在，而血小板功能监测的临床应用率很低。无论是新型抗血小板药物，还是经典抗血小板药物都可能出现抵抗（HPR），只是发生率不同。约10%的患者使用抗血小板药物后会出现出血。约2%的患者严重出血。仅5%的血栓病患者进行了血小板功能检测。,血小板聚集功能主要检测方法,LTA血小板集聚比浊法,VerifyNow仪,PFA-100血小板粘附集聚仪,Plateletworks,血管舒张刺激磷蛋白（VASP）磷酸化法,血小板聚集功能主要检测方法,血栓弹力图,PL-12血小板检测仪,血小板聚集功能主要检测方法,临床验证,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,血小板反应多样性与临床结局,Event:a composite of all-cause death, nonfatal acute myocardial infarction, stent thrombosis, and ischemic stroke,一项前瞻性、观察性单中心研究，共纳入1069例接受氯吡格雷治疗的择期支架植入的患者，评估血小板功能与心血管事件的关系。,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,血小板功能高（聚集率高）组，血栓事件发生率显著高于正常组,血小板反应多样性与临床结局,多种血小板功能检测方法结果显示：血小板功能高（聚集率高）组主要终点事件发生率更高,主要终点：全因死亡、非致死性急性心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中,Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation，JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760,相关指南,相关研究,脑防委：缺血性脑卒中二级预防与血小板功能相关性临床研究参与：全国20多家分中心目的：研究血小板功能与临床结局的相关性,相关研究,PRINCE：急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性研究参与：全国26家分中心目的：使用血小板功能检测评估抗血小板药物有效性,相关研究,我院的PL-12血小板功能分析仪,药物效果评价,药物对应受体阿司匹林花生四烯酸 氯吡格雷（波立维）二磷酸腺苷西洛他唑（培达）二磷酸腺苷/肾上腺素替格瑞洛二磷酸腺苷/肾上腺素,采血要求,采血时间：空腹或餐后二小时以上；采血温度和样本保存温度都为室温，避免冷藏和高温；采血后应尽快完成检测（AA途径4h内完成，ADP途径2h内完成）；采血顺序：避免使用第一管血（可以先采血常规、血凝等其他测试所需血样），第二管血样用于血小板功能检测，以减少针头刺激、组织液渗入血管对检测结果的影响。注意剪切力的影响，血样采取后应上下颠倒5-10次，使血样与抗凝剂充分均匀但不易长时间震荡；,我院的血小板聚集功能报告,CASE,患者女，75岁，意识不清半个月入院。半个月前突发意识不清，查头颅MR示基底动脉尖端综合征，外院行动脉取栓后血管部分再通。入院时意识欠清，留置胃管。入院时服用氯吡格雷75mg qd未服用他汀类药物,CASE,CASE,调整抗血小板方案拜阿司匹林100mg qd1周后复查加用他汀阿托伐他汀20mg qd定期复查肝功,根据结果调整用药,对抗血小板药物抵抗（经治疗后血小板高反应性）：增加原使用的抗血小板药物药物剂量更换其他抗血小板药物联用其他抗血小板药物对抗血小板药物过于敏感（经治疗后血小板低反应性）：降低原使用的抗血小板药物药物