肿瘤标记物-靳淑黎课件

肿瘤标志物 tumor markers,肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等,理想的TM ：,特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。,肿瘤标志物的用途:,肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,AFP升高的因素,生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、生殖腺胚胎性肿瘤（睾丸癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤）或部分胃肠道肿瘤,AFP的临床意义,一、诊断肝癌,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值可在临床症状出现前6-12个月作出诊断 凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。,在进行肝癌诊断时，应排除活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤、胆管上皮癌、胰腺癌、继发性肝癌及少见的肺癌、肾癌和白血病患者。通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于100g/L。妇女妊娠3个月后，血清AFP浓度开始升高，7-8月达高峰，一般在400g/L分娩后3周恢复正常。孕妇血清中AFP异常升高，应考虑胎儿神经管缺损畸形的可能,AFP异质体的检测,用扁豆凝集素（LCA）可将其分为LCA亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是LCA亲和型；而良性肝病中主要是LCA不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提示肝癌；与LCA亲和型AFP25%时提示为良性肝病。 用刀豆素A（Con A）可将其分为Con A亲和型与不亲和型。与刀豆素A（Con A）不结合的AFP常见于卵黄囊肿瘤或其他消化道肿瘤。,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,二、疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的，肝炎病人，10升高， 水平50g/L肝硬化病人，30升高， 水平100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。,80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高,CA15-3的临床意义 :,CA242,533的消化道良性疾病中可见有升高6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L,临床应用,诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌。对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断 。与CEA联合检测诊断结肠癌,2微球蛋白（ 2M）在相关肿瘤中的应用,淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显检测脑脊液中的2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断在78的胆管癌、53的原发性肝癌、48的胃癌、45的大肠癌、35的肺癌、33的食管癌和33的膀胱癌中也可见有升高在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有2M的升高。,器官特异性，无肿瘤特异性正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍，每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L，每克增生的前列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。,前列腺特异性抗原（PSA）,血清中总PSA（t-PSA）包括两种,较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约23天，前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达8297之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。,临床应用 ：,早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发,f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。 血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值100ng/L时，预后凶险作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高,临床意义：,早孕诊断可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 70的非精原细胞性睾丸癌-HCG低度升高（常和AFP同时升高）10的精原细胞瘤-HCG也有升高。,人绒毛膜促性腺激素HCG）,乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有升高此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移,多种肿瘤标记物联合应用,肿瘤标记物的现实：1.肿瘤标记物非常之多 2.单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性。,肿瘤标记物联合应用的要点,灵敏度与特异性的关系假阴性与假阳性的关系肿瘤标记物与患者个体差异的关系和与患者临床具体情况的关系肿瘤标记物的分析要结合临床情况，从多个角度比较，才能得出客观真实的结论肿瘤标记物不是肿瘤确诊的唯一依据，肿瘤确诊是一定要有组织或细胞病理学的诊断依据。,主要肿瘤的常用多标记组合,肝癌首选AFP、CEA和CA19-9，AFP是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。CEA对于继发性肝癌具有良好的诊断率。其他如-谷氨酸转肽酶(-GT)、C