nkt淋巴瘤

恶性淋巴瘤之结外 NK/T细胞淋巴瘤-（鼻型）,2,恶性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是发生于淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。,3,分类,按组织病理学改变：霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma,HL)非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）,4,霍奇金淋巴瘤：,临床特征在我国，HL较少见；好发年龄：双峰大峰：15-40岁；小峰：70岁左右除结节硬化型多见于年轻女性，其余多见于男性。HL多原发于淋巴结和胸腺，很少原发于淋巴结外。起病时常表现为单个或一组淋巴结，尤其是颈部淋巴结的无痛性肿大，逐渐累积临近的淋巴结群，随着病情的进展，肿瘤可累积淋巴结外尤其脾脏,5,临床表现,首发症状：无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大（60%-80%），左多于右。其次，腋下淋巴结大。全身症状：发热、盗汗、体重减轻，皮肤瘙痒和乏力等；（就诊时伴有全身症状占55%，预后不佳的表现）淋巴结肿大：HL侵犯淋巴结占92%，结外受侵占8%。50%以上有EB病毒的感染；预后良好，80%可治愈。,6,特点：,霍奇金淋巴瘤：以肿瘤组织中存在着（R-S细胞）（里-斯细胞）为特征；分四型：1.淋巴细胞为主型：少见R-S，预后好；2.结节硬化型：明显可见R-S，预后较好；3.混合细胞型：大量存在R-S，预后较差；4.淋巴细胞削减型：数量不等，预后差。,7,非霍奇金淋巴瘤（NHL）相对于HL而言：1）随年龄增长而发病，男较女为多；2）有远处扩散和结外侵犯倾向，对各器官的侵犯较HL多见；3）常以高热或各系统症状发病，无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首发表现者较HL少；4）除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。,8,非霍奇金淋巴瘤,B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤,9,B细胞淋巴瘤,1.前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LEL)2.B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL-SLL)3.B-前淋巴细胞白血病(B-PLL)4.淋巴浆细胞淋巴瘤(LRL)5.脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞(SMZL)6.毛细胞白血病(HCL)7.浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤(PCMPCL)8.MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT-MZL)9.淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤,+/-单核细胞样B细胞(MZL)10.滤泡淋巴瘤(FL)11.套细胞淋巴瘤(MCL)12.弥漫型大细胞淋巴瘤(DLBCL)13.伯基特淋巴瘤（BL）,10,T/NK细胞淋巴瘤,1.前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LEL）2.母细胞性NK细胞淋巴瘤3.慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL)4.颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)5.侵袭性NK细胞白血病(ANKCL)6.成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)7.结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8.肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9.肝脾YT细胞淋巴瘤10.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11.菌样霉菌病/赛塞里（Sezary）综合征(MF/SS)12.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B细胞，原发性皮肤型13.周围T细胞淋巴瘤（PTL）14.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B细胞，原发性全身型,11,1966年Rappaport将NHL分为结节型（滤泡型）和弥漫型两大类。我国，弥漫型95%，结节型5%NHL常用的分类方法：（见下）,12,NHL临床工作分类（1982）,低度恶性：A：小细胞型淋巴瘤B：滤泡性淋巴瘤，小裂细胞为主型C：滤泡性淋巴瘤，混合细胞型（小裂细胞与大裂细胞）,13,中度恶性:滤泡性，大细胞为主型弥漫性，小裂细胞型弥漫型，混合细胞型（小裂细胞和大裂细胞）弥漫型，大细胞型,14,高度恶性：大细胞，免疫母细胞型淋巴母细胞型（曲核和非曲核）小无裂细胞型（Burkitts Lymphoma）此工作分型目前在世界各国普遍采用,15,结外NK/T细胞淋巴瘤-（鼻型）,16,病例：,患者高XX,男性，55岁。因“反复流脓涕3月，咽痛1月，发热半月”入院。病史：患者于3个月前无明显诱因下出现双鼻流脓涕，呈间歇性，经常感到鼻腔内有异味。1个月前患者自感咽痛，呈持续性，且伴有张口疼痛，无张口受限。半月前患者出现发热，体温最高39，同时感到说话时鼻音严重，进食后食物少量从鼻腔返流出外。2015-4-27门诊以“口咽部及双鼻腔占位”收入院。患者自患病以来，精神尚可，纳差，大、小便正常，睡眠无异常。体重下降约6Kg。,17,患者于2015年4月29日全身麻醉下行鼻内镜下双侧鼻腔新生物切除+软腭新生物切除术。术后病理（长征医院 1508696）：左侧鼻底下鼻道、右侧鼻底下鼻道、及软腭T细胞淋巴瘤，结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。2015-5-8转入我科。查体：体温：36.9，脉搏：82次/分，呼吸18次/分，血压120/70mmHg。皮肤及粘膜未见黄染，软腭部分缺如，直径约5cm,创口愈合尚可，浅表淋巴结未及，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，腹痛无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。骨髓涂片：涂片分类未见异常细胞。,18,病理报告：“左侧鼻底下鼻道”、“右侧鼻底下鼻道”及“软腭”T细胞淋巴瘤，结外NK/T细胞淋巴瘤”免疫组化：CD2(+)、CD3(+)、CD5(部分细胞+)、CD7(+)、CD56(+)，GreB(+),Perforin(+),TIA-1(+),Ki67(65%阳性)，EBV(-)、CD20(-)，MUM-1(部分细胞+)、CD10（-）Pax-5（-）EMA（-）CK5/6（-）,19,定义：,NK/T细胞淋巴瘤是一类发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T。它是非霍奇金淋巴瘤的一个独立病种。占NHL的5%-15%由于结外NK/T淋巴瘤多原发于鼻腔，因此称鼻NK/T淋巴瘤；原发于鼻以外 的NK/T细胞淋巴瘤则称为鼻型 NK/T淋巴瘤,20,成熟的NK/T细胞淋巴瘤是罕见的另一种NHL亚型。NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。根据国际T细胞瘤项目的结果，所有的患者的5年生存率（os）32%,中位os约为8个月。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,21,流行病学,1.区域性和种族易感性：亚洲人的发生率高于西方人(22%对5%)尤其在中国、日本、朝鲜常见；中美洲 、南美洲较多见；西方罕见。2.美国监测、流行病学和最终结果注册数据库中的数据报告称：1992-2005结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）的发生率增加，年度百分比变化为11%。并且发现男性以及在亚洲和太平洋岛屿裔中也有着较高的发生率。3.男性多于女性，男女之比：4:1，中位年龄40岁。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,22,病因及发病机制,确切病因不明EB病毒与该病的关系密切，尤其是鼻腔病例，80-100%都存在EB病毒感染，而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。,23,结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）,常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉头；鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,24,临床表现,早期：起病初大多表现为上感、鼻炎鼻窦炎症，如鼻塞、水样涕或脓涕，涕中带血 晚期：上颚、鼻中隔穿孔，伴恶臭气味，肉芽样新生物伴坏死、出血，少数病人有头痛、眼球突出、发热，甚至颈部及其他部位转移，重者常有局部骨质破坏。,25,中线部位破坏是其突出的面部特征，如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤，甚至累计面部皮肤等易发生恶病质表现，即“嗜血细胞综合症”结外受累器官的相应症状全身症状可有发热、盗汗和乏力等远处转移以皮肤最常见,26,诊断,目前该病的确诊主要依靠病理学检查典型的免疫表型主要表现为CD56+、CD2+、胞质CD3+、CD20-、EBV-、EBER+已经报告，Ki-67表达可用于预测I/II期患者，Ki-67高表达（65%或更高）与较短os相关。NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,27,临床分期：Annarbor分期法,I期：病变仅限于一个淋巴结区域 IE期 病变仅限于淋巴结以外的单一器官II期：病变累积横膈同侧2个或更多的淋巴结区域 IIE期 病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧1个以上的淋巴结区域III期 横膈上下都有淋巴结侵犯IIIs 横膈上下都有淋巴结受侵犯，同时伴有脾累及IIIE 横膈上下都有淋巴结受侵犯，同时伴有淋巴结以外某一器官都受累脾累及IIIsE期：横膈上下都有淋巴结受侵犯，加上脾及结外某一器官都受累,28,临床分期（续）：Annarbor分期法,IV期 病变已弥漫侵犯两个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或可无累积另，所有各期又可按患者有无全身症状（主要指发热、盗汗以及半年内体重减轻10%或更多），分为A或B。A表示无全身症状，B表示有全身症状。,29,影响预后的风险因素：,年龄60岁B症状ECOG体能状态评分2分LDH升高区域性淋巴结受累肿瘤局部入侵：骨或皮肤高Ki-67染色的组织学证据EBV DNA滴度6.1107拷贝/ml,30,NK/T细胞淋巴瘤预后指数,所有患者血清LDH水平正常B症状淋巴结，N1到N3期，未达到M1期安阿伯IV期 危险因素的数目低危 0低/中危 1高/中危 2高危 3或4NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,31,治疗,1.放射治疗：敏感。2.化学治疗：在放疗的同时须联合化疗，最常用的化疗方案：1.CHOP方案 环磷酰胺 750mg/m2 静注d1 阿霉素 50mg/m2 静注d1 长春新碱 1.4mg/m2静注d1 强的松100mg/m2口服d1-5 每3周重复1次 2. COP方案 环磷酰胺 400mg/m2 静注d1 长春新碱1.4mg/m2 静注 d1 强的松40mg/m2 口服 d1-5每3周重复1次,32,该型淋巴瘤对化疗不敏感，且易复发。目前多个随机前瞻性研究显示联合化疗+局部放疗对局限性的病变能改善预后。其标准治疗为：联合3个周期CHOP方案和受累区域35-40Gy放疗。3.支持治疗：早期：一般不需要支持治疗晚期：常伴有贫血、白细胞减少，酌情给予对症支持治疗 沈志祥 朱雄增恶性淋巴瘤,33,治疗方案的选择,放疗是初始治疗的重要部分，局限性的ENKL患者单独放疗比单存化疗能够达到较好的CR率。54Gy或更大剂量的放疗具有较好的os和DFS结局，5年os和DFS率分别为75.5%和60%。与之相比，接受54Gy以下放疗剂量的5年os和DFS率分别为46%和33%。国际T细胞淋巴瘤项目回顾性的分析了ENKL患者（n=136）的临床结局，结果显示，放疗使患者获益。NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,34,结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）接受放疗化疗（52%vs24%）其余患者接受单独化疗。在早期ENKL（鼻型）患者亚组（n=57）中，化疗+放疗与单独化疗相比，显著提高3年os率分别为57%和30%。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,35,一项对局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顾性研究发现：单独放疗的CR率高于单独化疗（83%vs20%）；在接受化疗继以放疗的患者中，CR率提高至81%。对于单独放疗组（66%；n=31）；放疗继以化疗组（77%；n=34）和化疗继以放疗（74%；n=37）中的患者，5年os率相似。值得注意的是：化疗+放疗看来没有改善患者的os结局。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,36,多项研究显示，同步放化疗对于局限性ENKL患者是一种可行且有效的治疗。 日本（JCOG0211）n=33,淋巴结受累，B症状以及LDH升高接受同时放疗（50Gy）和3个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂）中位随访32个月，2年os率为78%；CR率为77%。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,37,韩国研究组进行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）对顺铂和放疗（40-52.8Gy）的同步化放疗继以3个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（VIPD）进行了评估，也报告了类似效果。此研究的结果支持针对I/II期患者使用同步化放疗，尤对于伴高风险患者。同步化放疗也是晚期患者的首选治疗方案，而局部放疗则是局部控制病变的必要辅助手段。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,38,L-天门冬酰胺酶L-天门冬酰胺酶是一种抗白血病的酶制剂，将其静注入人体内以后可以水解白血病细胞必需的营养源-天冬酰胺，从而呈现出抗癌作用。其优点：是对于常用药物治疗后复发的病例也有效，缺点：单独应用不仅缓解期短，而且很易产生耐药性，故应与其他药物合并应用。,39,培门冬酶,若已对天然L-天门冬酰胺酶产生过敏或耐药，可试用,40,几项研究证实L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。在难治或复发性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）患者（n=45）系列研究中，受试者接L-天门冬酰胺酶为基础的化疗继以受累野放疗，总体缓解率82%（CR率为55%），3年和5年os率均为67%。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,41,对NK细胞肿瘤研究组进行的一项二期研究中，对新的L-天门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天门冬酰胺酶和依托泊苷)用于新诊断的IV期、复发或难治性患者的安全性和疗效进行了评估。28位患者（74%）完成了研究计划，其中ORR和CR率分别为79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,42,总结,本病病因不明确与EB病毒关系密切临床表现为中线部位的进行性破坏性病变确诊主要依靠病理学检查恶性程度高、预后差由于结外NK/T是极少见的恶性肿瘤，尚没大型有随机临床试验来比较不同的治疗方案。因此对患者没有建立标准的治疗。,43,治疗的选择,a:无危险因素：诱导治疗 或 单独放疗 或 同步化放疗 或 序贯化放疗I期：评估危险因素 b.存在任何危险因素： 临床试验 或 同步化放疗 或 序贯化放疗 NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,44,I I期： 临床