病毒性肝炎的肝外表现及损伤PPT课件

病毒性肝炎的肝外表现及损伤,2,概述,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按病原学分类，目前已经确定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。我国是病毒性肝炎的高发区，尤以乙型肝炎为多，而肝炎病毒除了引起肝脏的病变外，还可直接或间接引起机体其他多个脏器或系统的损伤和病变，在这里做一些阐述。,3,常见的肝外表现,发热皮肤损害关节的病变循环系统改变对消化系统的影响血液系统的表现内分泌系统神经系统的影响肾脏的损伤等,4,1 发热,多以急性病毒性肝炎为主，在发病初期发热多见，重型肝炎患者可为高热。 原因可能为:(1)病毒感染或病毒刺激机体的免疫系统所产生的免疫反应;(2)肝细胞坏死引起;(3)肝功能障碍，使代谢功能改变，导致发热。,5,2 皮肤病变,最多见的为皮疹，尤其是痤疮样皮疹，少数表现为荨麻疹、斑丘疹、出血性紫癜、色素沉着或色素减退、非黄疸性皮肤瘙痒等。其他如毛细血管扩张也较多见。,6,3 关节肌肉疼痛,急性乙型肝炎患者可发生于大关节周围的肌肉、腓肠肌，可以出现酸痛并有压痛，血清和关节滑液中多可检出HBsAg。双膝关节及指关节轻度肿胀，无关节畸形，可随肝炎的症状好转而缓解。,7,乙肝患者出现肌肉酸痛的原因主要还是因为乙肝患者的肝功能异常，其分析如下： 一、乙肝患者肌肉酸痛，可能与肝脏的排泄胆汁出现异常有关。影响到胃的功能，对食物消化吸收减弱，而如果维生素E的吸收遇到了障碍，很容易引起肌肉营养不良，出现乏力症状，维生素E能增强肌肉阻止对低氧的耐受。胆汁排泄不畅，胆盐堆积，抑制胆碱脂酶的作用，引起神经和肌肉结合的生理功能紊乱，使作用神经传导介质的乙酰胆碱在释放后不能及时破坏，较长时间作用肌肉，使肌肉兴奋过度而转入抑制，造成身体乏力易疲劳。,8,二、乙肝患者肌肉酸痛，可能与肝脏的糖代谢异常有关：糖类等营养物质都是在肝脏内分解和合成，糖类代谢的中间产物是乳酸，当糖类代谢异常时，乳酸在肌肉组织中堆积，肌肉出现酸困，同时人体功能不足，导致出现乏力。,9,4 循环系统,常见的有心肌炎、心包炎。机制主要是有两个途径:一是病毒的直接攻击，二是由于免疫复合物导致的免疫损伤，病毒直接对心肌细胞的攻击引起心脏损害，心脏淋巴细胞的浸润及心肌纤维的混浊肿胀、空泡变性。慢性心肌损害可能与自身免疫反应有关，系免疫复合物沉积在相应部位、激活补体，导致炎性细胞浸润引起病变。 也可表现为急性心功能不全、心源性休克的症状，随后出现病毒性肝炎的临床表现。另外，高胆红素血症可引起心电图异常、低血压及心力衰竭。,10,5 消化系统,溃疡病和胃黏膜病变 各型病毒性肝炎均可引起，但最多见于慢性乙肝、慢性丙肝患者，表现为慢性胃炎、胃溃疡、食管炎。发生肝炎肝硬化时，病变将会加重。原因可能为:(1)由于侧支循环的建立，导致胃部淤血、水肿，供血及供氧不足，致使其修复能力下降;(2)白蛋白合成显著减少，导致血浆低蛋白血症，一是使局部水肿更加明显，二是使修复所需的蛋白质原料减少;(3)肝脏合成的免疫因子减少，使胃黏膜局部的免疫功能降低;(4)肝功能严重受损时，其解毒及屏障功能明显受损，内毒素不能有效地被清除，使胃黏膜进一步受到损害;(5)高胆红素、氮质血症也可以使胃肠道黏膜充血水肿。,11,胰腺炎 ：各型病毒性肝炎均可引起，多表现为间质性胰腺炎，主要表现为腹痛、恶心、呕吐及轻、中度发热，血和尿淀粉酶显著升高，且持续时间较长。原因除了病毒直接侵害和免疫损伤外，胆汁的质与量的改变、胆汁反流进入胰腺，也可引起急、慢性胰腺炎。,12,胆囊炎和胆石症 ：其发生比率较高，各型病毒性肝炎均可发生，其胆囊壁病变以胆囊壁增厚和呈双边影或明显增厚、胆囊萎缩为主。其预后多随肝病的恢复而逐渐恢复。但重型肝炎及肝硬化患者的胆囊病变恢复较差。,13,6 血液系统,并发血液系统病变较为多见，其机制为病毒直接侵害骨髓干细胞，导致其基因损害或变异。也可通过激发自身免疫反应使血液细胞受损而遭破坏。病毒可选择性的侵犯有核红细胞，使其数量减少。白细胞培养可见多种染体异常，细胞有丝分裂受抑制。其结果是影响细胞的分化和生存能力。肝脏和骨髓的某些细胞成分属同样的来源，可能具有相同的抗原决定簇，当发生自身免疫性反应时肝脏和骨髓可同时受累，表现为血小板减少、白细胞减少、贫血，再生障碍性贫血及溶血性贫血。,14,7 内分泌系统,肝脏是某些激素的靶器官，同时体内多种激素都是在肝脏代谢、降解、转化和清除。当肝脏出现病变时，就会出现多种激素的代谢紊乱。如糖代谢紊乱致血糖升高，称为肝性糖尿病，相反，也可出现低血糖、水钠潴留、低钾。另外，男性可有睾丸萎缩、血中睾酮减低，有不同程度的性功能低下，单侧或双侧乳房增生肿大。女性患者可发生月经紊乱。肝脏又是甲状腺激素储存和代谢的主要脏器，可发生甲状腺激素水平的异常，突出表现在T3的降低，即所谓“低T3综合征”。此外，肝炎可导致胆汁酸分泌减少，影响维生素A的吸收，可能生发夜盲、眼干、皮肤干燥，严重者可引起角膜软化。,15,8 神经系统,病毒性肝炎较易引起神经系统功能紊乱，如过度兴奋、易怒、失眠、多梦和早醒。也可有嗅觉、味觉和听觉的障碍，甚至无菌性脑膜炎、脑炎、周围神经、格林-巴利综合征，重型肝炎可发生脑水肿、肝性脑病。慢性肝炎除了可发生脑功能异常外，还有广泛的脑组织退行性病变，出现智力减退、共济失调、发音困难、震颤、强直等。严重者可发生“肝性脊髓病”。,16,肝性脊髓病又称门-腔分流性脊髓病，是肝病并发的一种特殊类型的神经系统并发症，以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征，脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主。本病多发生于肝硬化失代偿期，肝功能减退和门静脉高压症表现突出。多数患者有反复的上消化道出血、门-体静脉分流术和脾肾静脉吻合术后。多见于手术或自然形成门-腔循环分流，大多数病例与肝性脑病并存，往往脊髓症状被严重脑病的意识及运动障碍所掩盖而不能做出诊断，直至病理检查时才发现脊髓后索、侧索的脱髓鞘改变。无手术史者，常有明显的腹壁静脉曲张，提示已自然形成了门-体静脉分流。,17,1.进展较快的肝性脊髓病多有转氨酶增高、白蛋白下降、球蛋白升高等肝功能异常。慢性起病者以血氨增高为重要的实验室特征，但血氨水平与脑-脊髓损害的严重程度并不呈平行关系。 2.脑脊液大多正常，有的蛋白质轻度或中度增高。 3.血清铜蓝蛋白、维生素B12、叶酸及梅毒血清检查正常。 4.肝豆状核变性并发痉挛性截瘫的患者，在裂隙灯下或肉眼尚可见角膜K-F色素环，血清铜蓝蛋白血清氧化酶及血清总铜量减少，血清直接反应铜量及24小时尿排铜量增加等铜代谢的异常。 5.肌电图检查显示上运动神经元受损表现。脑电图可见轻中度弥散性异常。 6.脊髓MRI有助于排除其他脊髓病变。,18,9 泌尿系统,病毒性肝炎引起泌尿系统病变最多见的是肾炎。可引起膜性、增殖性、混合性或系膜增殖性肾炎，各型病毒性肝炎均可引起，主要症状有血尿、蛋白尿和管型尿。其发病机制为肝炎病毒抗原与机体产生的相应抗体发生反应，形成中分子免疫复合物，容易沉积在肾小球基底膜，使血管通透性增加，渗出蛋白质和血细胞。由于补体可促进血小板聚集，在肾脏的入球动脉和肾小球血管内形成血栓，引起肾脏的血液循环障碍，进一步加重肾脏的损害。慢性病毒性肝炎还可引起肾小管酸中毒，主要表现为多饮、多尿、乏力、恶心、呕吐、低钾和骨软化，系自身免疫反应。,19,10 呼吸系统,常见的有间质性肺炎、反应性胸膜炎、肺水肿等。当慢性肝病时，肺部受损比较严重，即所谓“肝肺综合征”。其发病机制为肺动脉高压、肺内分流、血管扩张、肺动脉肌层增厚，使通气血流比率失调，导致动脉血氧饱和度降低，引起低氧血症。当有大量腹水时，会出现运动性呼吸困难、紫绀、杵状指(趾)、PaCO2 降低，pH升高，发生呼吸性碱中毒。急性乙肝的患者，较多见急性胸膜炎，一般认为急性胸膜炎系乙型肝炎免疫复合物所引起，也有慢性乙型肝炎并发胸膜炎。,20,11 其他,(1)干燥综合征;(2)对妊娠的影响;(3)少见的扁平苔癣、冷球蛋白血症、血色病、溃疡性结肠炎、流涎等。,21,丙型肝炎常见的肝外表现,22,概述,HCV不止与肝脏疾病有关，而且在肝外，特别是在PBMC中复制首个大型多中心对慢性HCV感染的研究表明，39%的患者就医时至少有一种肝外表现目前已经报道的与HCV感染有关的肝外表现至少有36种 与HCV感染高度相关：特发性混合性冷球蛋白血症、膜增生型肾小球肾炎 、迟发性皮肤卟啉症 ；可疑相关： 非霍奇金淋巴瘤、干燥综合征、扁平苔藓、肺间质性纤维化、甲状腺炎、其他。,23,肝外表现的可能发生机制,1.HCV为嗜肝病毒，但也可在非肝组织内复制（如外周血细胞、唾液腺、肾、皮肤、骨髓、胃黏膜、脑脊液等）肝移植后HCV感染的复发也支持HCV可在肝外复制；2.由于HCV的淋巴细胞嗜性：大多数肝外表现具有淋巴增生或自身免疫性疾病的特点；3.HCV的包膜蛋白E2可以与一种细胞膜蛋白CD81结合.在B细胞上，CD81与CD19、CR2、MHCII类分子存在联系，当HCV与CD81结合后，可激活上述分子形成的复合物，降低抗体产生所需的抗原阈，使B细胞反应性增高，导致在骨髓和肝脏中形成产生II型冷球蛋白的优势B细胞克隆，这可能是HCV感染易合并MC的机制；4. HCV基因组上的一些位点可以与一些细胞内的蛋白结合。这些证据提示，HCV本身的复制可能在肝外表现的发生中起重要作用，但确切的机制仍需进一步阐明。,24,丙型肝炎常见的肝外表现,一、特发性混合性冷球蛋白血症 当血中含有冷球蛋白时便称为冷球蛋白血症。冷球蛋白是指温度低于30时易自发形成沉淀，加温后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纤维蛋白原、C反应蛋白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等一类具有类似特性的血清蛋白质。根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：型是单克隆冷球蛋白，型和型是混合性冷球蛋白。,25,大多数冷球蛋白血症患者无症状，较多见的是高粘滞综合征症状如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他神经症状，10%25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征，即以关节痛，雷诺氏病，紫癜和虚弱为特点的系统性血管炎，并可能出现外周神经炎和膜性肾小球肾炎。有些病人的主要表现是反复发生的细菌感染。体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾肿大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血、血清蛋白电泳出现典型的M峰。骨X线检查可显示骨质疏松。,26,治疗的中心是应用干扰素，大多数病人对于干扰素治疗有效，但不幸的是，80%停药后复发。,27,二、扁平苔藓,扁平苔藓又名扁平红苔藓，是一种发生于皮肤、粘膜的慢性炎症性疾病，病因未明，其典型皮损为散在或融合性多角形暗红色到暗紫红色丘疹、瘙痒明显。 该病的发病率为0.5%-2%，以女性和30-50岁年龄组多见。,28,29,30,31,病因,病因不明，目前有以下几种学说 1.感染学说：1948年有人认为扁平苔藓可能是螺旋体 引起，但未证实，60年代有人认为细菌可能是病因，也有人认为可能是病毒或霉菌感染引起。2.精神因素：精神创伤、忧伤、紧张、植物神经功能失调、血管舒缩张力降低均可能影响本病的发生。3.遗传：有人报道307例扁平苔藓有4例与家族有关。13例大疱型有7例与血统有关，亦有祖孙三代同患扁平苔藓的报告。,32,病因,4.药物：许多药物能引起扁平苔藓，常见引起的药物 有链霉素、灰黄霉素、氯化喹啉、阿的平、砷剂等。5.身体过敏6.慢性疾病：如结核病灶被处理后，扁平苔藓皮损好转或消退。,33,病因,7.内分泌异常：甲状腺、肾上腺和脑下垂体功能异常而发病。8.与某些系统病有关：如肝脏病、糖尿病等。9.酶的异常：皮肤内葡萄糖6磷酸酶结构上可能有异常。,34,口腔扁平苔藓,三型：1.普通型：损害周围粘膜正常，无症状或稍有不适。2.充血型：充血局部敏感或疼痛。3.糜烂型：有刺激性疼痛或自发痛，少数有水疱，下唇、舌和颊粘膜处可发生鳞癌。,35,36,37,分类,1.急性泛发性扁平苔藓：往往引起剧烈的难以忍受的瘙痒，在发作期，病人往往有体温升高，周身不适。突然发病，在发作前，可原有12处皮损，数月数年后再泛发全身，有时炎症明显。皮损弥漫性红肿，可能有丘疱疹，甚至大疱，损害数月后可自然消退，少数变为慢性。2.慢性局限性扁平苔藓：最为常见，逐渐缓慢发展，数年数月长久不变，或漫漫消退，留下色素沉着。,38,分类,3.带状扁平苔藓：多沿血管和神经分布，剧痒。4.肥厚性扁平苔藓：又称疣状扁平苔藓。下肢多发，也可累及上肢伸侧及躯干，为紫红色或青红色斑片，粗看似银屑病，有角栓，去后有点状凹陷。5.大疱性扁平苔藓：夏季易发生，冬季明显角化过度，丘疹为紫红色，可融合成斑块，在斑块、丘疹和正常皮肤上发生水疱和大疱，可有血疱，疱壁厚，损害消退后可遗留萎缩性疤痕，在疤痕上又可发生水疱和大疱。,39,分类,6.萎缩性扁平苔藓：为扁平多角性丘疹，中间萎缩凹陷，如完全萎缩，则成为白色小点。7.毛囊扁平苔藓：（毛发扁平苔藓）为棘状毛囊丘疹，成群出现，丘疹顶端有角栓，如发生在头皮，可出现永久性不规则脱发。8.环状扁平苔藓：本型多发生在龟头、阴唇、肛门、口腔等处，环的边沿有小丘疹或由一个丘疹扩大而成。9.孤立性扁平苔藓：主要发生在上肢，和痣很相似。,40,分类,10.红斑性扁平苔藓：1891年首先报告，为深猩红色、柔软的丘疹，直径为510mm，压之发白，多发生在躯干，为单个或散在分布，粘膜和甲无改变。如有出血，则称为出血性扁平苔藓。11.钝头扁平苔藓：带紫色圆形或椭圆形，扁平或圆顶性丘疹，数目少且大，直径12cm，股、臀部、手背为好发部位。,41,分类,12.热带或亚热带扁平苔藓：常见于阿拉伯，好发于日光暴露部位，如面颈、前额、颊、唇、胸部V区、手背、前臂，丘疹呈紫罗兰色，极痒，有些病例似光感性皮炎。13.掌跖扁平苔藓：损害多为结节或丘疹，常位于掌跖的边沿，触之坚硬，色黄，类似胼胝、跖疣、银屑病，可以不痒，可以发展成慢性溃疡，疼痛，难以愈合，诊断困难。14.点滴状扁平苔藓：广泛散发，不融合，直径约12mm，最大达1cm，如银屑病，急性者预后好，少数变为慢性。,42,分类,15.聚合性急性与亚急性扁平苔藓：分布广泛。有融合倾向，故有湿疹样改变，开始为红色，消退后为黑色。分批连续出现。早期可像玫瑰糠疹，晚期可像湿疹，但皮损边沿可见典型的扁平苔藓损害。 扁平苔藓病程慢性，除少数很快消失外，大多要12年才消失。,43,治疗,(一) 全身疗法：要注意饮食、生活、精神，避免搔抓。目前常用的内服药物有：1.皮质激素：对泛发、严重的患者，口腔粘膜溃疡，进行性甲损害，可用皮质激素治疗，如强的松3040mg/日，以后逐渐减量。2.抗组胺药：主要为镇静、止痒。3.青霉素等抗生素。4.灰黄霉素：对大疱性扁平苔藓有效。,44,治疗,5.维生素类：VitB1 VitB12 VitC等。6.维甲酸、砷剂、铋剂等7.左旋咪唑：50mg tid 连服3天。8.干扰素诱导剂：如聚肌胞2ml 肌注，每周2次，24次为一疗程。9.免疫抑制剂：对顽固难治者，小剂量。多主张用硫唑嘌呤口服，每日2次。,45,治疗,(二)局部治疗:对症治疗1.局部封闭：如去炎松+普鲁卡因，对肥厚皮损较好。2.皮质激素霜剂3.0.1% 或0.05%维甲酸软膏外用。(三)理疗：冷冻，同位素照射等，根据病情酌情选用。,46,三、干燥综合征,干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主的慢性自身免疫性疾病。主要表现为干燥性角膜、结膜炎、口腔干燥症或伴发类风湿性关节炎等其它风湿性疾病，可累及呼吸系、消化系、泌尿系、血液系、神经系以及肌肉、关节等造成多系统、多器官受损。本病可以单独存在，亦可出现在其他自身免疫病中，单独存在者为原发性干燥综合征（1SS），而继发于类风湿性关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病者为继发性干燥综合征（2SS ）。,47,病因,至今不清。大部分学者认为这是一个多种病因相互作用的结果，如感染因素、遗传背景、内分泌因素都可能参与本病的发生和延续。某些病毒如EB病毒、HCV,HIV等很可能非直接对本病的发生和延续有一定关系。病毒感染使易感人群或其组织隐抗原暴露而成为自身抗原，诱发自身免疫性甚至自身免疫病。患者家族中本病的发病率高于正常人群的发病率。,48,诊断,欧洲诊断标准如下:有3个月以上的口干症状，或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中之一项者为阳性。有3个月以上的眼干涩。滤纸(Schivmer)试验阳性。腮腺造影、唾液腺放射性核素扫描、唾液流率中任一项阳性者。血清抗SSA和(或)抗SSB阳性。下唇粘膜活检显示1灶性淋巴细胞浸润4mm2，凡有50淋巴细胞聚集为一灶。具有上述6项中4项或4项以上并含有和(或)者，在排除淋巴瘤、移植物抗宿主病、HIV感染、另一结缔组织病后，可以诊断为原发性干燥综合征。,49,治疗,目前尚无根治方法，主要是替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口、眼干燥造成局部损伤，防治本病的系统损害。 保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能。干燥性角结膜炎可给人工泪液以减轻角膜损伤。非甾体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定的疗效。 纠正低钾血症，有的患者需终身服药。多数患者低血钾纠正后可正常生活和工作。,50,治疗,对合并有神经系统、肾损害、间质性肺炎、肝脏损害、血细胞低下(尤其是血小板低者)、肌炎等则要给予糖皮质激素，剂量与其它结缔组织病治疗用法相同。对于病情进展迅速者，应合用细胞毒药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行淋巴瘤的联合化疗。,51,四、非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一组起源于淋巴结或淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，病因涉及基因、环境、感染以及免疫功能低下等多种因素，包括B细胞性和T细胞性两个亚型，其中B细胞性占多数。 慢性丙型肝炎（HCV）病毒具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性, 除可引起慢性肝脏损害外，目前已有许多研究表明NHL尤其B细胞性NHL中丙型肝炎发病率较普通人群增高，但这一结果具有争议。,52,流行特征,目前研究表明，欧洲南部及东部、日本、美国南部的NHL患者中，HCV流行率较高，部分地区可高达10%，而在欧洲北部、美国北部、加拿大以及一些非洲国NHL患者中，HCV处于一个较低流行率，这与不同地区HCV的流行率高低有一定关系，但当某些特定环境因素加强HCV致癌作用的情况下，低HCV流行率地区也可能会出现NHL高发现象。这种相关性和性别、年龄、种族均无联系，目前也没有研究明确表明与丙肝感染方式及某一特定丙型肝炎基因型有关。尽管大多数研究表明中低度恶性程度的NHL中HCV发病率升高，但在高度恶性的淋巴瘤中也发现HCV存在。 多项研究指出，合并混合型冷球蛋白血症（MC）的丙型肝炎患者NHL发病风险明显升高,53,诊断,进行性无痛性淋巴结肿大行切片或穿刺物活检切片，应尽量采用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等检查，作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断，根据淋巴瘤分布范围，进行临床分期分组。,54,治疗,干扰素具有抗病毒和抗肿瘤作用，加用利巴韦林治疗丙型肝炎。基因型及快速免疫应答等决定抗病毒疗程及剂量，同时可考虑给予以联合化疗为主的放化疗结合的综合治疗，如环磷酰胺、长春新碱、激素等药物结合局部放疗扩野照射。美罗华(利妥昔单抗)是全球第一个被批准用于治疗NHL的单克隆抗体，通过与正常的和恶性的B细胞表面粘合，