硬皮病PPT课件

硬皮病,1,概述,病因不明 免疫异常；某些化学物质、药物；代谢异常；环境因素等是自身免疫性疾病以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化继而发生萎缩为特征的一组结缔组织疾病。患者的皮肤呈硬、厚、萎缩的改变。这种皮肤改变可以是全身性的，也可以只出现在某个部位。,2,硬皮病的分类,根据临床表现分类局部型硬皮病 硬斑病 条形硬皮病 嗜酸粒细胞性筋膜炎系统性硬化症 弥漫皮肤型 局限皮肤型,3,系统性硬化症,结缔组织异常增生皮肤肿胀 变厚变硬 萎缩累及血管、肺、消化道、肾、心等血清中出现多种特异性的自身抗体弥漫皮肤型和局限皮肤型,4,流行病学,据美国的调查其年发病率为214100万人口，而患病率为4290100万人口。女性患者数倍于男性。女性占89，发病年龄以3545岁最多见（占40），20岁以下及60岁以后者发病极少。儿童中发病更少。本病的存活率与皮肤受损范围有关，局限皮肤型的10年以上存活率为50，而弥漫皮肤型为15。,5,原因与发病机制,遗传因素 环境因素感染因素 性别因素 血管异常 免疫异常 胶原代谢的失调,6,遗传因素,部分患者有明显家族史，患者亲属中抗核抗体以及染色体的异常发生率增高，认为遗传类型的特征可能在染色体的显性等位基因上HLA与本病相关 HLADR1、DR3、DR5、C4A裸等位基因和HLA-DQA2相关，并与SSc（弥漫和局限型）相关,7,环境因素,已明确某些化学物品和药品可以引起硬皮病样皮肤改变SSc发病率在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高,8,感染因素,不少患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体局限性硬皮病与Borrelia burgdorfesi螺旋体感染之间有关,9,性别因素,本病在女性中发病率高，尤其是育龄期妇女，因此性激素可能对发病有作用。,10,血管异常,血管内皮细胞肿胀、增生，继以血栓形成造成管腔变狭，组织缺血由于内皮细胞的活化，多种细胞因子在SSc出现异常，导致成纤维细胞增殖并加重内皮细胞本身的病变 TGF-、PDGF、IL-1、IL-6、血小板激活因子、G-CSF等,11,免疫异常,辅助性T细胞功能增强、抑制性T细胞减少,B细胞活性提高,血清中多种特异性自身抗体,损伤内皮细胞，诱导成纤维细胞的增殖,12,胶原代谢的失调,患者有成纤维细胞的异常 ，合成大量幼稚的细胶原纤维，在病情活动期，新合成胶原中交叉连接是易变的，且交叉连接增加，致使胶原不易溶解。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高，羟基脯氨酸增多，对胶原酶敏感的蛋白质增多，这可能是皮损区胶原酶减少所致 。,13,病理改变,皮肤损害 早期为真皮中、下层的胶原纤维束肿胀和均质化，血管周围有以淋巴细胞为主的浸润。晚期真皮的胶原纤维束肥厚硬化，排列紧密，成纤维细胞减少。真皮内小血管壁内膜增生，管壁增厚，管腔变窄、闭塞。毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器明显减少甚或消失内脏损害 心肌、心肌内中小血管、心内膜、心包、浆膜、食管平滑肌、肠壁肌、食管和肠粘膜间质及血管壁的胶原纤维增生、硬化 和萎缩。 。肺部广泛性间质肺泡纤维化、囊性改变，肺内小动脉壁增厚。肾脏的肾小叶间动脉内膜增生，肾小球入球动脉和血管丛纤维素样坏死,14,临床表现,雷诺现象 85以此为首发症状，出现此症状后尚需0.523年方始出现皮肤变硬的症状。本现象的临床特点为手指端（足趾端）在遇冷、情绪激动后出现麻木感和下述颜色的顺序变化，首先是颜色变白，继以紫，再变红。初现时往往只累及一个或少数指端，以后逐渐扩大到更多的手指（足趾）。其发生原理在早期为局部小动脉的痉挛，以后则可因血管内皮细胞肿胀而使组织缺血而出现指端溃疡、疤痕，手指末节坏死或软组织及指骨因缺血而被吸收变短。,15,皮肤症状,水肿期 皮肤变厚，皮纹消失，呈非凹陷性水肿。硬化期 皮肤厚而硬，失去弹性但光亮如同皮革样，不能用手指捏起，指端常有糜烂、溃疡。手指尖细。受累部位通常有皮肤色素沉着及色素脱失。出汗少，皮脂分泌缺乏。面部表情固定呈假面具貌，皮肤皱折减少，出现小点状的毛细血管扩张。唇向里缩变薄并以唇为中心出现大量皱痕，张口受限，鼻端变小，鼻翼萎缩。萎缩期 皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，皮下组织和肌肉也可发生萎缩和硬化，紧贴于骨骼，而形成木板样硬化。指端和手关节伸面容易发生糜烂、顽固性溃疡，难于治愈，出现色素沉着或脱失。,16,肌肉病变,肌肉压痛、硬化、肌无力、肌肉萎缩 大部分是因皮肤、关节病变引起肌肉少用或废用所致。有2036患者出现肌炎，表现为肌酶升高、肌电图示肌源性损害，肌活检示间质纤维性变，其中有一部分与典型多发性肌炎的临床表现及发展极为相似，有可能是两病重叠存在。,17,关节病变,关节疼痛 6080 关节周围的肌健、筋膜、皮肤的纤维化改变所致。纤维化严重者造成关节呈屈曲挛缩状，手指不能完全伸直。在病程中发展成关节改变的约占46%，表现为轻微的活动受限、关节强直以致挛缩畸形。手的改变最为常见，手指可完全僵硬，或变短和变形。指端骨吸收可呈截切状表现。,18,消化系统,食道病变最多见，60有吞咽困难，少数有反流性食管炎，出现胸骨后烧灼不适、返酸、上腹部饱。食管造影的特点为食管蠕动和排空的减慢，尤其是中下段，又因管壁张力减低而呈扩张状或僵硬状。 小肠蠕动减慢和扩张见于20患者，致使食物在局部滞溜和细菌过度繁殖，引起消化不良、腹泻、吸收不良、消瘦等症状。结肠病变可以出现广口憩室，以横结肠、降结肠交界处最多见。结肠的蠕动减慢则造成腹胀、便秘和腹泻交替。,19,心血管系统,心功能不全者见于10患者，表现为呼吸困难、心悸、胸闷、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、心前区痛等。严重者可发生心原性猝死。心包积液见于1015患者，很少有大量心包积液者。心律失常见于15患者，出现右束支传导阻滞，左束支传导阻滞、结性心律、多源性室性早搏、心房纤颤等。,20,呼吸系统,68的SSc有肺部病变，有活动后气短、干咳、胸痛、呼吸困难等。在肺功能中以弥散性肺功能异常和限制性通气功能障碍为最多见。在X线片中则以非特异性的、对称性的肺间质性纤维变最常见。 肺动脉高压 这一方面因肺组织广泛纤维化破坏了肺内小血管，另一方面因肺动脉本身病变形成的肺动脉高压所致。有肺高压者往往会发展为肺心病，预后较差。 肺间质纤维化 表现为咳嗽和进行性呼吸困难。,21,肺间质纤维化,22,肾脏病变,肾受损出现在1520的SSc患者，是SSc死亡的主要原因。肾脏受累可发生硬化性肾小球肾炎，出现慢性蛋白尿，高血压及氮质血症，严重时可导致急性肾功能衰竭。 硬皮病肾危象 有部分病人可表现为急骤进展的恶性高血压，即有严重的头痛、恶心呕吐、视力下降、抽搐和急性肾功能衰竭，有蛋白尿和血尿，数周后即有少尿、无尿以至肾功能衰竭。肾危象是因肾小动脉的病变狭窄使污血流量减少促使肾素的释放，肾素通过血管紧张素加重血管的收缩，这样的恶性循环构成肾缺血坏死而出现。,23,其他脏器的损害,神经系统 少数病例有多神经炎，可发生外周神经症状。例如三叉神经痛、腕管综合征等。也可惊撅，癫痫样发作，自主神经病，性格改变，脑血管硬化，脑出血，以及脑脊液中蛋白质增高和脑电图异常。神经系统病变多见于局限皮肤型患者。肝脏病变 有患者并发胆汁性肝硬变、肝钙化、肝结节性增生、肝外梗阻性黄疸。甲状腺病变 有约半数患者出现抗甲状腺抗体，有的出现甲状腺功能低下。,24,CREST综合征,Calcinosis 皮肤钙质沉着Raynaud phenomenon 雷诺现象Esophagus hypomotility食管运动功能下降Sclerodactylia 手指硬化Telangiectasis 毛细血管扩张,25,实验室检查,轻度贫血，嗜酸细胞增多 血沉加快，CRP升高IgG增高（血清免疫球蛋白增高、高丙球蛋白血症） 50类风湿因子阳性 抗核抗体谱,26,SSc的抗核抗体谱,27,抗核抗体,间接免疫荧光检测抗核抗体阳性率可达70%95%，大多为细斑点型亦可见核仁型，抗核仁型抗体多出现在弥漫皮肤型患者，可因针对不同核仁成分而呈现不同图型，对RNA聚合酶抗体呈点状核仁型，对U3RNA抗体呈块状，对PMScl抗体呈均质状。,28,抗Scl-70抗体,是系统性硬皮病的特异抗体 4060%以DNA拓扑异构酶为靶抗原 拓扑异构酶主要活跃于细胞周期中的S阶段，并有利于DNA的复制，它还可能参与核糖体基因的转录在临床上被认为与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指趾关节畸形、远侧骨质溶解有关，但此抗体的出现使钙沉积减少,29,抗着丝点抗体,是SSc的亚型CREST综合征及局限型SSc特异性较高的抗体 5070%在弥漫型SSc少见 5%与钙沉积、毛细血管扩张、指溃疡、原发性胆汁性肝硬化、肺扩散容量减少的发生有关，而肺纤维化和肾累及的发生率减少局限型SSc伴ACA阳性者预后良好,30,抗U1RNP抗体,U1RNP为混合性结缔组织病较特异的抗体,但亦存在于SSc患者中肢端型SSc患者的抗U1RNP阳性率要高于弥漫型SSc患者抗U1RNP与SSc患者的肺纤维化、关节累及密切相关,31,抗RNA聚合酶抗体,RNA聚合酶有三种：RNAPs、用放射免疫沉淀法可将RNAP抗体阳性者分成3组:抗RNAP、；抗RNAP、；抗RNAP和抗Scl 70抗体抗RNAP、均阳性的患者弥漫性皮肤硬化的发生率增加，肾累及的发生率明显增高,32,抗内皮细胞抗体（AECA）,SSc中AECA阳性者有雷诺现象、肢端溃疡、末梢血管弯曲、 毛细血管扩张、肺动脉高压的高发倾向AECA与外周血管病变有关，可反映内皮细胞的损伤情况。研究表明AECA阳性的SSc患者继发干燥综合征的可能性增大。,33,其他自身抗体,PM-Scl抗体：阳性率为3%，SSc患者PM-Scl抗体阳性者多伴发肌炎和肾受累抗Ku抗体：在较广泛的结缔组织疾病中被发现,与该抗体有关的症状是雷诺现象、皮肤硬化、食管反流和关节痛抗原纤维抗体：是一个少见的核仁抗体，在心、肾等内脏累及的患者中多见,是重症的一个指标。,34,X线检查,食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽；小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变指端骨质吸收两肺纹理增粗或见小的囊状改变 软组织内有钙盐沉积的点状和片状阴影,35,皮肤病理,急性期表皮大致正常，附属器周围有淋巴细胞浸润，真皮胶原束肿胀，增厚、变性晚期皮肤附属器萎缩，真皮深层及皮下组织可见广泛的钙沉着。均质化胶原区希夫氏过碘酸（PAS）阳性和淀粉酶增加,36,诊断依据,皮肤症状 初期手背原因不明的浮肿，皮肤对称性弥漫性硬化。晚期皮肤硬化、手指屈曲性挛缩。四肢症状 雷诺现象、指趾端尖端溃疡或瘢痕化关节症状 多发性关节痛或关节炎胸部症状 肺纤维化消化道症状 食道下部扩张，收缩功能下降病理所见 前臂伸侧皮肤活检，本症特点胶原纤维肿胀或纤维化；血管壁也有上述类似变化。,37,1980年ACR分类标准,主要标准：有近端硬皮病，即手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤有对称性的变厚、变紧和浸润。皮肤上述改变可累及全部肢体、脸、颈和躯干。次要标准：包括：指端硬化，硬皮改变仅局限于手指；指端有肿胀性疤痕或指垫缺乏，指端由于缺血而有凹陷区或指垫组织的萎缩；双肺底有纤维化，在X线片双侧肺底部有网状的纹理或结节性密度增高影，可以是弥漫性斑点影或蜂窝样改变，并已明确不是因原发于肺部的疾病引起。凡具有主要指标或2条的次要指标者,38,鉴别诊断,成人硬肿病 继发于感染，多自颈后皮肤深层呈坚实性硬肿，渐延至面部、躯干及肩臂部，无毛细血管扩张、色素变化、萎缩和雷诺现象等。病程有自限性，可在12年消退，不留痕迹。 雷诺现象的鉴别 系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、干燥综合征、皮肌炎、肌炎、冷球蛋白血症、大动脉炎、冻伤、药物性硬皮病样症状。硬皮的鉴别 硬斑病、条形硬皮病、嗜酸性筋膜炎、新生儿硬肿病、硬皮粘液水肿病、卟啉病、淀粉样变等。,39,系统性硬化症的治疗,抗纤维化剂血管扩张剂 免疫抑制剂 新的治疗进展,40,抗纤维化剂（一）,青霉胺 是一种铜螯合剂，能阻断分子内和分子间的交联。可软化皮肤，减慢内脏损害进程、减少肾危象、延长存活时间。 每天0.25逐渐增至全量0.751g，连服12年 秋水仙碱 干扰微管合成、影响有丝分裂、减少成纤维细胞增殖、提高胶原酶活性和抗炎，对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效。 每天0.51.5mg，连服3个月至数年,41,抗纤维化剂（二）,干扰素- 能减少胶原合成和干扰成纤维细胞增殖，能减少皮肤硬化和相关综合征的发生。有严重的副作用，如指趾梗塞和肾功能衰竭，尚需进一步研究。松弛素 可促进胶原酶活性，抑制成纤维细胞产生胶原、阻止前胶原的过度表达，增加基质金属蛋白酶的表达，故可作为疾病的缓解药物。,42,血管扩张剂,扩张血管可增加外周血循环量，减少缺血缺氧所致的血管损伤。常用的有钙拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、ACEI 、前列腺素。硝苯地平 能降低雷诺现象的严重程度。该药与抗血小板聚集的药物合用，增加红