急性肝衰竭的血液净化治疗PPT课件

急性肝衰竭的血液净化治疗-从理论到实践,山东省千佛山医院重症医学科张颖,1,肝衰竭病因,1. 肝炎病毒：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒（HAV、HBV、HCV、HDV、HEV）2. 其他病毒：巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒等3.药物及中毒：对乙酰氨基酚、抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等）、抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药（如土三七）、抗风湿病药物、乙醇、毒蕈等4.细菌及寄生虫等病原体感染严重或持续感染（如败血症、血吸虫病等）5.妊娠急性脂肪肝6.自身免疫性肝病,AHF相关病因学统计：我国以肝炎病毒（主要HBV）为主；欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因，酒精性肝损害常导致慢性或慢加急性肝衰竭 。,2,肝衰竭分类、诊断及临床表现,3,目录,理论基础：1.肝衰竭是如何发生的？2.血液净化技术和理念的发展3. 不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价临床实践：4. 血液净化模式的组合/序贯应用举例5. 血液净化顺利实施的几个要点6.如何提高救治成功率？问题与展望,4,1.肝衰竭是如何发生的？,大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭的形成中起着至关重要的作用：1.内毒素与肝损伤2.细胞因子与肝损伤3.多器官功能衰竭与肝衰竭,5,内毒素与肝损伤,内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障碍。内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子。内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其黏附于血管内皮细胞，加重肝脏的炎症反应。内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程。内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循环障碍，导致缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成肝损伤进一步加重。,6,内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克,7,细胞因子与肝损伤,细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要分子。细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的重要分子。目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNF- 、INF-、IL-1、IL-6等。近年来，由内毒素诱导的以TNF-为核心的炎症反应在肝衰竭肝损伤中的作用受到高度重视,8,赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64郭永红等，检验医学，2014：29，274-278,9,罗光成等， 相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系研究，检验医学，2014：29，26-30,10,肝性脑病与炎性介质,Mechanisms of neuroinflammation in hepatic encephalopathy.,Jayakumar AR, Neuroinflammation in hepatic encephalopathy: mechanistic aspects. J Clin Exp Hepatol 2015,11,我们可以清除内毒素/细胞因子吗？,内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道来源的内毒素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官的感染引起外源性内毒素入血。1.减少产生：肠道菌群（维护肠道屏障功能）/糖皮质激素/产内毒素少的抗生素等2. 血液净化,12,血浆灌流治疗肝衰竭,血浆灌流治疗后患者血浆内毒素水平明显下降；TNF-和IL-1也有显著性改变，二者平均分别下降16.3%和37.1%。相比之下，血浆灌流治疗前后IL-6无明显改变,13,血浆置换治疗肝衰竭,血浆置换治疗后患者血浆内毒素水平下降显著但治疗后血浆TNF-、IL-1和IL-6含量无明显下降。,14,肝功能衰竭,蛋白质合成功能障碍,氨、物质解毒障碍,肝衰竭后发生了什么？ 多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,胆红素代谢障碍,凝血物质合成障碍,15,肝衰竭治疗方法,降低重型肝炎病死率,标准内科治疗方案的优化研究,病因学治疗,人工肝个体化治疗新方案,混合型人工肝和干细肝移植等的治疗方法,目前肝衰竭的治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估，进行重症监护病房和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗。视病情进行肝移植前准备。,16,2.血液净化技术和理念的发展,1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。 CAVH CVVH1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出CAVHD、动静脉缓慢连续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血液透析滤过(CAVHDF)等技术1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研究所建议将CRRT命名为：Continuous Blood purification (CBP)2002年，Ronco C等提出Multi-Organ Support Therapy (MOST),17,CRRT CBP MOST的演变,只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动,18,CBP的治疗理念在发生转变,序贯治疗与个体化治疗模式将逐渐受到推广更为细化的亚病种治疗模式将得到不断发展,单一的治疗模式将由集成式的治疗模式所取代,19,杨荣利,陈秀凯王小亭,等.重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术J.中华医学杂志,2013,93(35):2769-2771,CRRT是重症血液净化的基本技术,重症血液净化包含更多的内容,重症血液净化离不开个体化的血液净化方案,重症血液净化（ critical care blood purification ,CCBP）,随着重症医学的不断发展成熟，血液净化在重症的救治过程中起到了越来越重要的作用，并逐渐烙上了重症医学的理念和特征，我们称之为重症血液净化。它将血液净化技术与重症医学的救治理论和监测技术有机结合起来（监测、治疗同步性），表现出与传统血液净化不同的特点。,集成血液净化,指将两种或两种以上血液净化技术同时或先后用于同一个患者身上的治疗方法。是将不同原理、不同方式的血液净化技术组合或结合起来的技术统称。,（ Hybrid blood purification ,HBP）,21,CBP常用的治疗模式,22,炎性介质相对分子量,23,血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水,大分子,中分子,小分子,CBP清除物质范围,血液透析血液滤过血液灌流血浆置换双重滤过血液吸附,24,血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水,大分子,中分子,小分子,CBP清除物质范围,血液透析血液滤过血液灌流血浆置换双重滤过血液吸附,25,血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水,大分子,中分子,小分子,CBP清除物质范围,血液透析血液滤过血液灌流血浆置换双重滤过血液吸附,26,血球血脂免疫球蛋白免疫复合物白蛋白内毒素细胞因子炎性介质化学药物胆红素维生素尿素氮肌酐糖电解质水,大分子,中分子,小分子,CBP清除物质范围,血液透析血液滤过血液灌流血浆置换双重滤过血液吸附,27,3.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何优缺点？,1.血液滤过2.血浆置换和双滤过血浆置换3.血液/血浆灌流4.MARS5.CAPS:连续性蛋白净化系统6. CPFA：配对血浆滤过吸附7.普罗米修斯系统，李氏人工肝8. DPMAS,28,血液滤过,1.清除细胞因子和炎症介质 HVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因子,截断瀑布效应,减轻炎症因子对脏器的损害。也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞因子，而是为降低体温和体温标准化、循环血细胞的调节，保护内皮细胞等使其产生减少。,29,HVHF使炎性介质水平下降,单次HVHF，24小时,30,Ronco C, et al, The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis. Advances in Sepsis. 2004; 4: 2-10,依据“峰值浓度假说”，CRRT通过“削峰”作用，达到MOST,31,血液滤过,2.重建机体的免疫内稳状态 从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质占优势发生不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度；CARS期，炎症介质占优势，产生免疫抑制；混合拮抗物反应综合征（MARS）期，产生免疫麻痹。李宓等测定20例MODS患者单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核细胞分泌TNF-、IL-6和IL-10均明显减少（P0.05）。认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是调节机体免疫功能3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境 4.改善血流动力学及氧代谢状态,32,血液滤过治疗肝衰竭：“宜多尝试”,优点：清除炎性介质，重建免疫内稳，维护水、电解质和酸碱平衡，改善脑水肿，稳定血流动力学。不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破坏，不能清除内毒素及大部分肝衰毒素。目前多作为集成血液净化治疗的一部分，利弊，宜多尝试！,33,血浆置换,血浆置换模式图,34,血浆置换最为常用：清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者临床症状，一个血浆容量的置换可去除66%的毒性成分补充作用：可以通过置换补充患者所缺乏的多种物质如凝血因子、白蛋白、电解质等免疫调节作用：置换新鲜血浆中含有大量的免疫球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能,血浆置换：“看起来很美”,35,潜在感染丢弃综合征过敏反应：大都出现但严重程度不等枸橼酸盐中毒（代谢性碱中毒） 治疗后水钠潴留可能导致脑水肿的发生 新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg体内血浆胶体渗透压25-30mmHg置换血浆量与实际置换血浆量有差异资源紧缺！,血浆置换缺陷,36,置换血浆总量,血浆置换量效时间函数,y = V x,20,40,60,80,120,140,160,180,200,100,实际置换血浆量,y = V + Vax (0 a 1),37,双滤过血浆置换,在分离出的血浆中，除了致病因子外，还含有少量人体必须的物质，如白蛋白、凝血因子、生长因子等，需要外源性补充，由此产生了双滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis）.,双滤过血浆置换时，丢弃的球蛋白部分通常被浓缩5倍，故需要补充置换液量仅为分离血浆量的1/5,特别适用于巨球蛋白血症及家族性高脂蛋白血症的治疗。,38,双滤过血浆置换,39,双滤过血浆置换,优点蛋白丢失少 DFPP通过选择膜孔径不同的血浆滤过器可以有针对性地对致病物质进行清除。每次分离血浆34L,仅丢弃500600 ml致病血浆,保留了大部分白蛋白,在给患者提供更好治疗的同时,可以最大限度地减少白蛋白的丢失。少受“血荒”制约减少交叉感染 使用白蛋白置换液,因此感染等并发症较之单纯血浆置换少。,40,双滤过血浆置换,局限性 对致病物质的分子量有一定要求 选择性仍相对稍差 DFPP对病原体的清除并非特异,在致病物质被清除的同时,也有其他一些大分子量的物质被清除掉,而免疫吸附疗法(IP)可根据疾病的不同选择不同的吸附器,利用免疫吸附剂特异性清除血浆里的致病因子,显然,与IP相比,DFPP特异性明显不如前者。病因治疗方面的局限 DFPP有自己的特殊治疗作用,适应症都与免疫球蛋白增高有关,DFPP可迅减少这些致病因子在血浆中的浓度,却不能阻止它的产生,所以DFPP并非病因治疗,不能替代免疫抑制剂,必须配合免疫抑制剂以及其他治疗方能取得更好的效果。,41,分子吸附再循环系统,42,MARS的评价：“金丝雀”,MARS的缺点,MARS的优点,对血浆成份无影响，不产生凝血，细胞因子等成份无影响。能同时清除大中小分子，结合毒素及水溶性毒素。稳定的血液动力学。,出血风险大，时间长须特定的机器和耗材支持价格昂贵以白蛋白为媒介，效率较低,43,国产人工肝系统连续白蛋白净化系统CAPS,44,CAPS 治疗,连续蛋白透析吸附治疗(CAPS),45,CAPS 的评价：“国货当自强”,相比 MARS 具有高性价比的优势费用节省近50%。进一步减少治疗后24 h 的 TBil 反跳筛选特异吸附力强的中性大孔树脂灌流器提高毒素清除能力选用血滤器替代普通透析器不足延长治疗时间长时间体外循环带来风险,46,Prometheus system & single-pass albumin dialysis,47,优势：滤过+吸附强化了中大分子毒性物质的清除能力，且血浆吸附，使血细胞不与吸附剂直接接触，能有效避免细胞成分损伤和微栓塞，同时提高吸附剂的生物相容性，减少不良反应的发生率。,血液入口,血浆分离器,血液透析滤过器,血液出口,HA330,透析液,透析液,出口,入口,全血经血浆过滤器后滤出血浆，经吸附柱后与血细胞混合，再经血液滤过器经血液透析后返回体内。,CPFA示意图,48,CPFA的评价:“花样滑冰亚军”，是重症血液净化未来的方向！,优点：滤过+吸附强化了中大分子毒性物质的清除能力，且血浆吸附，使血细胞不与吸附剂直接接触，能有效避免细胞成分损伤和微栓塞。缺点：连接复杂，一台血滤机不能完成血液滤过持续时间较长，患者劳累/抗凝问题/血细胞破坏等血浆吸附2H足矣，改成PA续贯HVHF又何妨呢？！,49,李氏人工肝新治疗模式配对血浆滤过吸附（CPFA）,血浆置换、胆红素吸附、血液滤过等三种方法串联和并联使用先行低容量血浆置换，继之血浆胆红素吸附并联血浆滤过用于肝衰竭、肝肾综合征、伴有SIRS及水电解质酸碱失衡的危重疾病,50,血液灌流（HP）,是血液藉助体外循环，引入装有吸附剂的容器中，以吸附清除相对应的肝衰竭毒素，达到血液净化的一种治疗方法,51,血浆灌流吸附,血浆吸附：（透析机-输液泵、灌流机-输液泵等）毒素清除更加彻底，对血液有形成分无损伤,52,适用于中、大分子毒物、环状小分子或与白蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高的吸附能力对内毒素、细胞因子有较好的清除作用，可治疗肝衰竭合并脓毒血症、SIRS、MODS可有效降低胆红素和胆汁酸，缓解患者的中毒及瘙痒症状,血液/血浆灌流（HP）,53,血液/血浆灌流：“老树新芽更著花”,效果取决于灌流器灌流器的工艺和技术进步决定了HP的明天！,54,DPMAS ：双重血浆分子吸附系统 Double plasma molecular adsorption system,55,DPMAS：本质是血浆灌流吸附,56,HA330-树脂吸附柱吸附原理,镇静催眠类、植物毒素（毒蕈）、动物毒素（蛇毒、鱼胆）、重金属,TNF-a、IL-1、IL-6等,肝性脑病、高胆红素血症，药物毒物引起的肝损伤。,酚类、硫醇、芳香族氨基酸、假性神经递质，胆红素、胆汁酸等,57,DPMAS评价：优势,1.不需要血浆、白蛋白等血制品2.高效清除细胞因子/胆红素等有害物质3.血浆灌流吸附对红细胞、血小板等成分几乎无影响4.尤其对凝血功能无明显异常的胆红素升高患者适用,58,DPMAS的评价：缺点,1.价格较PE略贵，治疗时间较PE略长2.对白蛋白、凝血因子等有一定消耗3.有待于研发更高效、更特异吸附肝衰竭患者毒性物质、内毒素或炎性介质的灌流器,59,个体化治疗,根据不同病情选择个体化治疗方案,60,可行有效的推荐模式：DPMAS+PE,1.节省资源，性价比高；2.不增加操作难度和繁琐度；3.增加胆红素及毒素清除；4.延长血液净化间隔；5.效果加倍，副作用减半6.取长补短：可改善DPMAS所致凝血物质消耗、缓解血浆资源紧缺等问题。,61,4. 血液净化模式的组合/序贯应用举例病例分享1,李xx，女，34岁2016-11-3，因产后大出血20天，黄疸10余天入院查体：P112次/分，BP92/53mmHg神志恍惚，重度黄染，腹部膨隆，压痛反跳痛，腹水征阳性，全身重度水肿，扑翼征阳性，腱反射亢进。化验BNP1220；Hb71g/L，Plt34X109/L；TBil569umol/L,DBil505umol/L,血氨76；PTA37%，APTT50s。CT无胆管扩张。诊断：产后大出血，急性肝衰竭 肝性脑病，腹腔感染，腹水，胸腔积液，贫血，子宫切除术后。,62,血液净化模式及转归,63,病例分享2,张XX，男，34岁2014-1-31：因乏力、纳差10天，尿色加深5天入院查体：神志清，计算力下降，扑翼征（+）ALT 4124U,AST 1265U,TBIL 231.7mol/L，DBIL184mol/L，Alb 33.5 g/L；血氨 71.3 mmol/L；PTA16%；HBV-DNA 2.54X104 Copies/ml诊断：病毒性肝炎乙型急性重型，HE,64,2月1日：昏睡，可睁眼，无言语交流MARS治疗：治疗结束后意识障碍加重，浅昏迷，躁动不安,65,2月3日：浅昏迷，躁动不安，应激性溃疡DPMAS+PE治疗,66,2月5日：可唤醒，能正确回答简单问题3月14日出院：神志清HBVDNA （-）TBIL 48.9mol/L，ALT、AST正常PTA 83%,67,病例分享3,陈XX，女，42岁，有慢性肝病史20年因发热、乏力、恶心、呕吐2周入院查体：全身皮肤及粘膜中度黄染，脾肋下2cm化验：血常规白细胞3.1X109/L，PLT 61X109/L诊断：慢加急性肝衰竭 不合并HE/肾功能不全及其它疾病。血液净化方法选择：DPMAS+PE治疗,68,69,病例分享4,宗XX，女，45岁服用中草药1年2013年11月7日 因乏力、纳差、尿色加深1月，加重伴发热3天入院查体：神志清，精神差，扑翼征阴性化验：ALT 278U，AST 347U，TBil 952mol/L，DBil 516mol/L，Alb 34.5 g/L ，Hb 74g/L; BUN 20.6 mmol/L ，Cr284 mmol/L ，血氨15.1 mmol/L诊断：药物性肝损伤，肾功能不全，SBP,70,11月8日，DPMAS+PE治疗,后未再进行血液净化治疗。11月10日：TBil 328mol/L，DBil 22.6mol/L，Alb33 g/L, BUN25.6 mmol/L,Cr243 mmol/L12月19日出院：TBil 25.2mol/L, DBil19.2mol/L, Alb37.2 g/L,BUN 2.8 mmol/L,Cr 84 mmol/L,72,79例次DPMAS治疗病例基本情况,DPMAS治疗79例次（38人），联合PE治疗65例次。 疾病：病毒性肝炎乙型（20人）、药物性（8人）、妊娠急性脂肪肝（4人）、SLE（2人）、未明原因（4人）年龄：39.510.3岁性别：男27人，女11人转归：死亡15人，治愈23人，死亡率39.5%,73,治疗前后TBil和DBil变化,74,三种方式对TBil的清除率比较,75,治疗前后血浆白蛋白水平变化,76,治疗前后血浆纤维蛋白原水平变化,77,5.血液净化治疗顺利实施的几个要点,1.正确的管路连接、模式选择 比如DPMAS/PP/PE:费森尤斯CRRT机：MPS或者CVVH百特血滤机：CVVH CVVH模式参数设置为不脱水，前稀释。,78,79,血液净化治疗顺利实施的几个要点,2. 正确的参数设置：比如HF时，滤过分数30%；比如DPMAS/PP/PE:分浆泵速度：血泵速度的20%！血浆分离率=分浆速度/血浆流速x100%血浆流速=血流速x（1-HCT）以血泵速度150ml/min为例，分浆泵设置为150x20%=30ml/min，则实际血浆分离率已达30/150x（1-35%）=30.8%,80,血液净化治疗顺利实施的几个要点,3. 抗凝：体外抗凝or全身抗凝？不同净化模式是否需要不同抗凝目标？全身抗凝：肝素or 低分子肝素？阿加曲班？体外抗凝：枸橼酸钠-钙局部抗凝？肝素 鱼精蛋白？剂量个体化,81,肝素,肝素一种含硫酸基团的粘多糖，平均分子量为15000（2000-40000）。肝素属水溶性,静注后510分钟产生抗凝血作用,半衰期为12小时。抗凝机制：其在体内、外均可延缓和阻止血液凝固，对凝血的各个环节均有作用，肝素能够与抗凝血酶（AT-）结合，催化灭活凝血因子IIa，X a，IXa，a和a，这是肝素抗凝作用的主要机制。包括抑制凝血酶原转变为凝血酶；抑制凝血酶活性，阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白；防止血小板凝集和破坏。肝素必须