药理课件

,心血管系统药,第一节 抗高血压药1利尿降压药 如氢氯噻嗪、吲巴帕胺等。 2钙拮抗药 如硝苯地平等。3交感神经抑制药 （1）肾上腺素受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔等。1受体阻断药：如哌唑嗪、受体阻断药：如拉贝洛尔。（2）中枢性降压药：如可乐定、甲基多巴等。（3）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。（4）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等。 4肾素-血管紧张素系统抑制药 （1）血管紧张素转换酶(ACE)抑制药：如卡托普利等。（2）血管紧张素受体阻断药：如氯沙坦等。5血管扩张药 （1）血管平滑肌舒张药：如肼屈嗪和硝普钠等。（2）钾通道开放药：如吡那地尔等。国内外应用广泛的一线药抗高血压药的是利尿药、钙通道阻滞药、受体阻断药、ACE抑制药及血管紧张素II受体阻断药。1 利尿药氢氯噻嗪：作用机制早期是通过排钠利尿，减少细胞外液容量及心输出量而间接降压；长期用药所致的降压效应可能是通过持续降低血管平滑肌内钠离子浓度，经Na+-Ca2+交换机制，细胞内Ca2+降低，使血管平滑肌舒张而降压。 单独可治疗轻度高血压，也可作为基础降压药常与其他抗高血压药合用，以治疗中、重度高血压。不良反应可引起低钾血症、高血糖、高血脂、高尿酸血症、以低钾血症最常见，长期用药,需合用留钾利尿药。吲达帕胺具有利尿作用和钙拮抗作用，强效、长效降压药。口服单剂后约24小时达最大降压效应。利尿作用与氢氯噻嗪相似，但比氢氯噻嗪强10倍。具有扩张血管平滑肌强于利尿作用。归为血管扩张药。用于治疗。对轻、中度原发性高血压、高血压伴有肾功能不全、糖尿病、高脂血症的患者。不良反应 少数人偶见眩晕、头痛、口干、失眠等。长期用药会有轻度的血钾降低和尿酸增高。对血糖、血脂无明显影响。孕妇慎用。二、钙通道阻滞药可抑制细胞外Ca2+内流量，使血管扩张，血压下降。二氢吡啶类:硝苯地平、苯烷胺类：维拉帕米、苯并噻氮卓类:地尔硫卓、二氢吡啶类扩血管作用最强。各种钙通道阻滞药长期服用无耐受性，对糖、脂质、尿酸及电解质代谢无明显影响。硝苯地平：通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。降压作用迅速强大。降压的同时不减少冠脉、肾、脑的血流量，但反射性的加快心率，增加血浆肾素活性，若合用受体阻断药可对抗短效制剂长期应用可加重心肌缺血、增加心性猝死发生，现已主张用长效制剂（缓释片），一次用药可持续24小时降压，明显提高患者生存率。,用途 用于各型高血压及高血压危象，尤其适用于高血压伴有糖尿病、哮喘、高脂血症、肾功能不全或心绞痛患者。其他抗高血压合用的可增强疗效，对禁忌症应用利尿药、受体阻断药的患者，可首选本药。不良反应 反应为头晕及头痛，其次有发热感，面朝红，足部水肿及液体潴留等，卧床休息或停药后，水肿可逐渐消退。禁用于主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病。尼群地平 尼群地平可引起全身血管扩张（包括冠状动脉、肾小动脉），产生以降低舒张压为主的作用。尼群地平还能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。降压作用温和，持久。用于各型高血压，对高血压伴有（冠心病）患者尤为适用。不良反应 可有头痛、眩晕、心悸、面部潮红、口干、恶心、踝部水肿。轻度反射性心率加快。停药后可消失。三、交感神经抑制药（一）肾上腺素受体阻断药1、受体阻断药普萘洛尔：为受体阻断药的代表药，通过阻断受体，产生缓慢、温和而持久的降压作用，长期应用不产生耐受性。其降压作用机制：（1）减少心输出量：对心脏1受体阻断作用较强，可使心率减慢，心肌收缩,力减弱;能降低心肌自律性，血压稍降低。（2）抑制肾素释放：阻断肾球旁细胞1受体，抑制肾素释放的分泌和释放，使血管扩张和血流量减少而降压。临床用于轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。（3）降低外周交感神经活性；阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜的2受体，使去甲肾上腺素的释放减少。（4）中枢降压作用：阻断中枢受体，使外周交感神经张力降低而降压。用途 用于治疗轻、中度高血压，特别是对伴有心排出量增多和肾素活性增高的患者疗效较好，也可用于伴有心律失常、心绞痛、高血压患者。重度高血压多与其他药合用。不良反应（1）消化道反应：恶心、腹胀、皮疹、晕厥、低血压、心动过缓等反应。哮（2）中枢反应：有乏力、嗜睡、头晕、失眠、（3）受体阻断效应：阻断1受体可抑制心肌收缩力，减少心排出量，可诱发或加重心功能不全。阻断2受体可诱发或加重支气管哮喘.（4）反跳现象：长期用药后突然停药，可引起原病情加重，如血压升高、严重心律失常或心绞痛发作次数增加，甚至引发急性心肌梗死或猝死。因此在病情控制后应组建减量至停药。 血脂异常、支气管哮喘、重度房室传导阻滞、心动过缓、严重心功能不全者禁用。,阿替洛尔、美托洛尔 两药均为选择性受体阻断药，且无内在拟交感活性，降压作用优于普奈洛尔，对受体影响较小，因此对伴有阻塞性呼吸系统疾病的患者较安全。2.1受体阻断药哌唑嗪 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，能同时扩张阻力血管和容量血管。降压作用中等偏强。适用于轻、中度尤其是伴有高脂血症或前列腺增生的高血压患者，合用利尿药或受体阻断药可增强疗效。也可用于治疗难治性慢性心功能不全。不良反应1、首次应用时出现“首剂现象”：首次服用1小时内出现严重的体位性低血压，首次用量不宜超过0.5mg，临睡前服用，可防止或减轻这种不良反应。2、其他：眩晕、头痛、心悸、出汗等。拉贝洛尔兼有受体及受体阻滞作用。-阻滞作用约为普萘洛尔的1/61/4，降压作用中等偏强，起效快，口服2小时后即有明显的降压效应。临床应用中、重度高血压，静注可用于高血压危象。不良反应可见乏力、眩晕、上腹不适等，大剂量可致体位性低血压。（二）中枢性降压药 中枢性降压药作用于中枢神经系统，激活延脑中枢a2受体，抑制中枢神,经系统发放交感神经冲动，致使心率减慢，心排出量减少，外周血管阻力降低，并能抑制肾素的释放。可乐定降压作用中等偏强，其机制主要是通过激动中枢突触后膜2-肾上腺受体和延髓腹外侧区的I1咪唑啉。该作用导致交感神经从中枢神经系统的传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低。也与激动外周交感神经突触前膜的受体，反馈性抑制去甲肾上腺素有关。本药还具有镇痛、镇静、抑制胃肠运动及分泌的作用。主要用于治疗中度高血压，特别是伴有溃疡病的患者。不良反应 常见有口干、嗜睡、乏力、便秘等，久用可见钠水潴留。久用骤停可出现心悸、出汗、失眠、血压升高等交感神经功能亢进症状。甲基多巴 该品在体内产生代谢产物-甲基去甲肾上腺素，阻断中枢2受体，降低周围血管阻力及血浆肾素活性也降低，血压因而下降。治疗中等高血压，包括肾病时的高血压。不良反应有嗜睡、眩晕、口干，头痛、肝功能不全者慎用。利血平降压作用温和、缓慢而持久。通过抑制去甲肾上腺素神经末梢囊泡膜上的胺泵，使囊泡再摄取和储存去甲肾上腺素的功能丧失、并且影响递质合成，最终导致囊泡内递质耗竭而降压作用。因作用弱且不良反应多等原因，临床已不单用，多使用复方制剂。用于轻度和中度高血压的治疗 。,不良反应 不良反应较多，常见鼻塞、乏力、心率减慢、胃酸分泌增多等。中枢可见镇静、嗜睡、情绪低落，甚至抑郁症。有消化道溃疡、精神抑郁病史患者禁用。四、 肾素-血管紧张素抑制药（一）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药 ACE抑制剂阻止Ang的生成，从而取消Ang收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压。ACE抑制剂可促进缓激肽降解失活。卡托普利又名琉甲丙脯酸，开博通。口服易吸收，生物利用度为70%，宜在餐前1小时服用，以免食物影响其吸收。通过抑制循环和局部组织中的RAAS，使血管扩张和醛固酮分泌，ACE活性受抑制时缓激肽的降解减少，而BK即可直接扩张血管，又可促进前列腺素合成，从而增强扩张血管效应，降低血压。 适用于各种类型高血压，尤其是肾性高血压。对高血压合并糖尿病也有较好疗效。也可与利尿剂、受体阻断药合用治疗中、重度高血压。长期应用对心脑肾等器官有保护作用。也可用于治疗难治性慢性心功能不全。不良反应（1）咳嗽：刺激性干咳较为多见，少数病人因此被迫减量和停药，可能与体内缓激肽的积聚等因素有关。(2)低血压：主要与剂量过大有关，应从小剂量开始。(3) 高钾血症：与醛固醇分泌减少有关。影响胎儿发育，故孕妇禁用。(4)其他：少数患者可有皮疹、瘙痒、味觉异常、与缺锌有关。偶有血管神经性水肿、粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少。,依那普利 对血管紧张素转化酶起强烈抑制作用，降低血管紧张素的含量，造成全身血管舒张，血压下降。用于治疗高血压和慢性心功能不全。不良反应较卡托普利少。（二）血管紧张素II受体阻断药氯沙坦 血管紧张素II受体有两个亚型即AT1和AT2，对心血管功能调节有关的受体为AT1，主要分布于血管平滑肌、心肌等部位。阻断AT1受体，使血管扩张，血压下降，减轻心脏负荷，改善心功能。本药对肾脏有保护作用。适用于原发性高血压合并肾病或糖尿病肾病患者，也可用于治疗慢性心功能不全。不良反应 较少，与血管紧张素I转化酶抑制药相似，但不易引起咳嗽和血管神经性水肿，这与本药不影响缓激肽降解有关。五、血管扩张素硝普钠本药为强效、速效、短效血管扩张药。口服不易吸收，静脉给药1-2分钟起效，停药后5分钟血压迅速回升。是直接作用与控制血管的平滑肌解除血管的阻力，降低心脏前后负荷，迅速降压。可首选用于治疗高血压危象，应用时注意监护并控制滴速。也可治疗难治性慢性心功能不全及外科手术的控制性降压。不良反应因降压过度可致头痛、恶心、出汗、心悸等，减量或停药后症状消失。偶可引起硫氰化物蓄积中毒而致甲状腺减退，可用硫代硫酸钠防治。遇光易遭破坏，静脉滴注时应避光，溶液应新鲜配制。,肼屈嗪作用与用途 本品能直接松弛小动脉血管平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力，使血压下降。通过压力感受性反射，可引起心率加快；并伴有肾素分沁增加和水钠潴留，可能诱发心绞痛。适用于重度高血压，很少单独使用，多与利尿药或受体阻断药合用。不良反应 可有心悸、头痛、眩晕、恶心、心绞痛等，发生率较高。长期大量用药会引起类风湿性关节炎、红斑狼疮综合征等。吡那地尔本药有明显扩张血管作用，降压作用强于哌唑嗪。主要用于轻、高度高血压。与利尿药合用;受体阻滞药合用可提高疗效不良反应主要是水肿，头痛、心悸、心动过速、乏力、体位性低血压、鼻塞等。米诺地尔作用性质与肼屈嗪相似，但作用较强和持久。主要用于中度原发性及肾性高血压。不良反应主要有心悸、钠水潴留和多毛症。二氮嗪本药为强效、速效降压药，静脉注射主要用于高血压危象及高血压脑病，因不良反应较多临床常用硝普钠取代。,一、 有效治疗与终生治疗 确实有效地降压治疗可以大幅度地减少并发症的发生率。如有以下危险因素中的12条，血压140/90mmHg就要治疗。这些危险因素是：老年、吸烟、肥胖、血脂异常、缺少体力活动、糖尿病等。所谓有效治疗，就是将血压控制在140/90mmHg以下。必须加强宣传工作，纠正“尽量不用药”的错误倾向，抛弃那些无效的“治疗”。高血压病病因不明，无法根治，需要终身治疗。二、保护靶器官高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚、肾小球硬化和小动脉重构等。在抗高血压治疗中必须考虑逆转或阻止靶器官损伤。一般而言，降低血压即能减少靶器官损伤。但并非所有的药物均如此。如肼屈嗪虽能降压，但对靶器官损伤无保护作用。三、平稳降压国内外的研究证明血压不稳定可导致器官损伤。血压在24小时内存在自发性波动，这种自发性波动被称为血压波动性（BPV）。在血压水平相同的高血压病人中，BPV高者，靶器官损伤严重。目前应注意尽可能减少人为因素造成的血压不稳定。使用短效的降压药常使血压波动增大，而真正24小时有效地长效制剂比较好。四、个性化治疗 应根据患者年龄、性别、种属及是否有并发症确定适宜的降压药物和用药剂量。起始从小剂量开始，逐渐增量，使患者获得最佳的抗高血压的治疗。五、联合用药抗高血压的药物的联合应用常常是有益的。在目前常用的四类药物（利尿药、,受体阻断药、二氢吡啶类钙拮抗药和ACEI）中，任何两类药物的联用都是可行的。其中又以受体阻断药加二氢吡啶类钙拮抗药和ACEI加钙拮抗剂的联用效果较好。第二节 抗慢性心功能不全药（一）肾素-血管紧张素转化酶抑制药临床上常用的本类药物有卡托普利、依那普利等。作用1.抑制ACE活性 可减少血管紧张II的生成及醛固酮的分泌，减少水钠潴留，有利于减轻心脏前负荷，另外，ACE活性受抑制时缓激肽水解减少，使血管扩张，外周阻力降低，心脏后负荷减轻，心排出量增加。2、抑制心肌及血管重构 血管紧张素II的生成减少可延缓或逆转心室及血管重构，提高心肌及血管的顺应性。3.对血流动力学的影响 ACE抑制药能降低全身血管阻力，增加心排出量，并能改善心脏舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量。用途现已作为一线药物与利尿药一起广泛用于临床治疗慢性心功能不全患者，特别是对舒张性心功能不全者疗效明显高于传统药物地高辛。（二）血管紧张素受体阻滞药血管紧张素受体（AT）阻滞药可直接阻断血管紧张素II与其受体结合，具有与ACE抑制药相似的治疗慢性心功能不全的作用，不良反应发生率低，尤其适用于不能耐受咳嗽的患者。常用药物有氯沙坦、颉沙坦等。,（一）利尿药减前负荷慢性心功能不全患者多有体内水钠潴留，利尿药通过利尿降低血容量和回心血量，减轻心脏前负荷，消除或缓解静脉充血及其引发的肺水肿和外周水肿，对慢性心功能不全伴有水肿或者明显充血者尤为适用。减后负荷扩血管作用。轻度慢性心功能不全患者，可单独应用首选噻嗪类药物，高效利尿药是用于治疗中度慢性心功能不全，但应注意与留钾利尿药合用。利尿药引起的电解质平衡紊乱，尤其是排钾利尿药引起的低钾血症，易诱发慢性心功能不全者出现心律失常，特别是与强心苷类合用尤易发生。必要时可选用呋塞米。应用时注意补钾，可合用保钾利尿药，如螺内酯。三、受体阻断药长期应用受体阻断药可以改善慢性心功能不全患者的症状。作用与用途主要由于阻断心脏1受体，抑制交感神经张力，拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用，防止过量儿茶酚所致细胞内钙超负荷对心肌细胞的损害。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，防治高浓度血管紧张素II对心脏损害。上调心肌受体数量，改善受体对儿茶酚胺的敏感性。同时，受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用。注意事项1.治疗对象以扩张型心肌病慢性心功能不全的疗效最好。2.平均奏效时间为3个月，观察时间长。,3.应从小剂量开始，逐渐增至治疗量或患者能耐受的最大剂量。4.应根据病情合并使用其他治疗慢性心功能不全的药物。强心苷类强心苷是一类选择性作用于心脏，具有正性肌力、减慢心率及抗交感神经作用。临床常用洋地黄、地高辛、地黄毒苷、毒毛花苷K、毛花苷丙。作用主要用于治疗充血性心力衰竭（CHF）和某些心律失常。1.作用（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用），治疗量的强心苷能选择性的作用于心脏，轻度抑制心肌细胞酶，最终导致心肌细胞内增加，心肌的收缩力加强。其正性肌力作用有以下特点：增强心肌收缩力，收缩期缩短，舒张期相对延长。增加衰竭心脏的输出量，心脏泵血功能得到改善。降低衰竭心脏耗氧量，增加心肌收缩力同时不增加甚至降低心肌耗氧量。（2）减慢心率（负性频率作用）： 心功能不全时，由于心排出量减少，交感神经过度兴奋而产生代偿反应，使心率加快。强心、增加心搏出量，反射性地降低了交感神经的兴奋性，增强了迷走神经的兴奋性，增强心肌收缩力，使心排出量增加，从而使心率减慢。心率的减慢可使舒张期延长，不仅使心脏得到充分休息；且增加冠脉的血流量；同时静脉回心血量增多，利于增加心排出量。（3）房室传导减慢 治疗量强心苷通过增强迷走神经作用低窦房结自律性，减慢房室结和房室束。中毒时刻照成不同程度的房室传导阻滞。,2.应用（1）慢性心功能不全（CHF）疗效较好的：心瓣膜病、先天性心脏病、高血压等引起的心功能不全所致心功能不全。疗效较好的：继发于甲状腺功能亢进、严重贫血及维生素B1缺乏症等的心功能不全，疗效差的：急性心肌炎、心肌缺血以及肺源性心脏病等引起的心功能不全。无效的：严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎引起的心功能不全。舒张性心力衰竭者不应选强心苷，应首选ACE抑制药、受体阻断药。（2）某些心律失常：心房纤颤，首选强心苷，它通过减慢房室传导，使冲动不穿透房室结，减少心室频率。心房扑动，缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑转为房颤，再发挥其治疗心房纤颤作用。阵发性室上性心动过速，与强心苷兴奋迷走神经、减慢房室传导有关。3.不良反应及防治（1）中毒症状：胃肠道症状，常见厌食或轻度恶心、呕吐、腹泻等表现。神经系统反应及视觉障碍，出现乏力、眩晕、头痛、失眠或精神错乱，还,有黄视症、绿视症等。心脏毒性，出现各种心律失常，以室性早搏最为常见，其次房室传导阻滞、阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞。（2）中毒的防治1）预防：注意诱发中毒的各种因素，如低钾、高钙、低镁血症、心肌缺氧等。注意中毒先兆症状和心电图变化，出现室性早搏、窦性心动过缓（低于60次分钟）、色视时，应及时停用强心苷、排钾利尿药和糖皮质激素。监测血药浓度，及早发现中毒。2）治疗：苯妥英钠、利多卡因+氯化钾轻度中毒停用强心苷即可。 出现快速心律失常伴低血钾，可静注氯化钾，并用利多卡因可解救强心苷中毒引起的室性心动过速和心室纤颤、苯妥英钠等抗心律失常药。对于缓慢型心律失常，如房室传导阻滞、窦性心动过缓时可用阿托品。4.常用制剂及用法（1）用法：1.全效量，又称为洋地黄量，即先在短期内给予能充分发挥效应而不致中毒的最大耐受量，然后再给与维持量，补充每日排出的药量。此法因易引起不良反应，现已少用。2.每日维持量 通常地高辛每日0.25-0,375mg，经6-7天达稳定血药浓度，如地高辛血清水平在1.2mg/ml或更高，则明显增加死亡率。肾功能减退、老年人等易减量。,（二）血管扩张药1.血管扩张药抗慢性心功能不全的作用用于使用强心苷和利尿药无效的难治病例。减前负荷血管扩张药扩张静脉，使回心血量减少，减轻心脏的前负荷，进而降低左室舒张末期压力，缓解肺充血症状；降低后负荷扩张小动脉，使外周阻力降低，减轻心脏后负荷而改善心功能，使心输出量增加。改善急性心力衰竭症状。硝酸甘油 调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。以扩张静脉为主，降低心脏前负荷，可明显减轻肺淤血及呼吸困难等症状。还可选择性扩张心外膜冠脉血管，有利于改善心功能，提高病人运动耐力。肼屈嗪 本品能直接松弛小动脉血管平滑肌，扩张血管，降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量，但可反射性使心率加快。长期应用不良反应较多。主要用于肾功能不全或不能耐受ACE抑制剂的心功能不全患者。硝普钠 血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降血压作用。血管扩张使心脏前、后负荷均减低，静脉滴注可迅速控制危机的心功能不全患者。可用于急性水肿、高血压危象等危重病例。哌唑嗪 为选择性的受体阻断药，可扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量，改善心功能，但易产生耐受性。,六、非苷性正性肌力药（一）受体激动药 多巴酚丁胺：是多巴胺的衍生物，主要激动心脏1受体，可使心肌收缩力增强，心排血量增加，强心作用优于多巴胺，可降低外周阻力，减轻心脏负担，减少心肌耗氧量，可改善心功能。适用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全者。（二）磷酸二醋酶抑制剂。 氨力农：是非强心苷、非儿茶酚胺类强心剂。它对心脏具有正性肌力作用，能增强心脏收缩力，使心肌耗氧量减少，增加心力衰竭病人心脏的排血量，使心脏每次搏动射血量提高，改善心功能。口服应用可引起血小板减少等严重不良反应，故仅供静脉注射用于急性心功能不全的短期治疗。 米力农：是氨力农的衍生物，其效能比氨力农高20 一30 倍，有明显的强心作用和扩张血管作用。第三节 抗心律失常药抗心律失常药是一类用于治疗心脏节律紊乱的药物。根据速率的快慢分为快速、慢速型两种。一、抗心律失常药作用基础（一）正常心肌电生理1.静息电位 指心肌细胞处于静息状态呈现的膜内为负、膜外为正的电位状态，又称为极化状态，其形是由于钠通道关闭，钾通道开放，胞内高钾，静息时主要对K+有通透性的结果。2.动作电位 当心肌细胞受刺激而兴奋时，发生除极和复极，膜电位升高，到达阈电位后，便产生动作电位。以心室肌细胞为例，整个动作电位可分为:,O相:为除极过程。膜快钠通道开放，大量Na陕速内流引起除极，甚至使极化动作电位从静息状态时-90mv迅速上升到+30mv.除极相很短暂，约为12ms.1相:为快速复极初期，主要由于K+的短暂外流，C1-内流所致。膜电位由+30mV迅速下降型Omv左右。2相:为缓慢复极期，膜电位基本停滞在0mv左右，又称平台期。此期主要由于Ca2+和少量Na+缓慢内流，同时伴少量K+缓慢外流和Cl-内流所致。3相:为快速复极末期，由于K+快速外流引起。4相:复极完毕，心室肌细胞即为静息期。此期由于Na+，K+-ATP酶的作用，细胞泵出Na+而摄入K+，恢复静息电位的离子分布。在自律性的心肌细胞如窦房结、房室结、房室束及浦肯野纤维，在达到最大舒张电位后，便自动地缓慢除极，膜电位上升，当达到阈电位时，再次产生动作电位和兴奋。其中从0期到3期的时程称为动作电位；从0期到细胞内对刺激再一次产生可扩布的动作电位的这一段时间称为有效不应期。2、快反应细胞和慢反应细胞 快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。除极由Na+内流所致。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，除极由Ca2+内流所致。（一）冲动形成障碍1自律性增高 自律性高低取决于自律细胞4相自动除极的速度、自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多，引起快速型心律失常。此外，自律和非自律细胞膜电位减小到-60mV或更小时，就引起4相自发除极而发放冲动，即异常自律性。2后除极与触发活动 后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，,其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，这称为触发活动（triggeredactivity）。后除极分早后除极与迟后除极两种。前者发生在完全复极之前的2或3相中，主要由Ca2+内流增多所引起；后者发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多诱发Na+短暂内流所引起。（二）冲动传导障碍1单纯性传导障碍包括传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等。后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关。2折返激动 指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象（reentry）。如图所示，正常时浦肯野纤维AB与AC两支同时传导冲动到达心室肌BC，激发除极与收缩，而后冲动在BC段内各自消失在对方的不应期中。在病变条件下，如AC支发生单向传导阻滞，冲动不能下传，只能沿AB支经BC段而逆行至AC支，在此得以逆行通过单向阻滞区而折回至AB支，然后冲动继续沿上述通路运行，形成折返。这样，一个冲动就会反复多次激活心肌，引起快速型心律失常。,（一）抗心律失常药基本作用1.降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就能降低自律性。药物促进K+外流而增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也将降低自律性。2.减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2+内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效。（三）改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动，某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。（2）延长ERP 钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞ERP,钙通道阻滞药可延长慢反应细胞的ERP.奎尼丁类药物能抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，即延长ERP，这称绝对延长ERP。二、抗心律失常药分类类药钠通道阻滞药（一）A类药物它们能适度减少除极时Na+内流，降低0相上升最大速率，降低动作电位振幅，减慢传导速度。也能减少异位起搏细胞4相Na+内流而降低自律性，及K+外流的,药物，如奎尼丁，普鲁卡因胺。B类药物能抑制4相Na+内流，降低自律性。还有促进K+外流的作用，因而缩短复极过程，且以缩短APD更较显着。如利多卡因、苯妥英钠、美西律。（三）C类药物抑制4相Na+内流而降低自律性，如普罗帕酮；二、类药肾上腺素受体阻断药，如普纳洛尔。三、类药延长动作电位时程的药物，如胺碘酮。四、类药钙拮抗药，如维拉帕米。其他类-如腺苷。奎尼丁奎尼丁（quinidine）是茜草科植物金鸡钠（Cinchonaledgeriana）树皮所含的一种生物碱，【药理作用】基本作用是与钠通道蛋白质相结合，适度抑制Na+内流，除这种对钠通道的直接作用外，奎尼丁还通过植物神经而发挥间接作用。1降低自律性 治疗浓度奎尼丁主要抑制4相Na+内流，能降低浦肯野纤维的自律性，对异位起搏点则明显降其自律性。在植物神经完整无损的条件下，通过间接作用可使窦率增加。2减慢传导速度 奎尼丁能抑制Na+内流，降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速度。这种作用可使病理情况下的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而取消折返。3延长不应期 奎尼丁抑制K+内流，延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和,APD。延长APD是其减慢减少K+外流所致，在心电图上表现为Q-T间期延长；ERP的延长更为明显，因而可以取消折返。4对自主神经的影响 奎尼丁有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。同时，奎尼丁还有阻断肾上腺素受体的作用使血管舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。这两种作用相合，乃使窦性频率增加。【临床应用】奎尼丁是广谱抗心律失常药，适用于治疗房性、室性及房室结性心律失常。对心房纤颤及心房扑动，用奎尼丁可以中止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速。【不良反应】常见的有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。多见于用药早期，久用后，有耳鸣、恶心、呕吐、头晕、失听等金鸡纳反应奎尼丁晕厥或猝死是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止。其他 各种心律失常及传导障碍，包括出现阵发性室上性心动过速，甚至房室阻滞、室内传导阻滞；可有发热、皮疹、紫癜、溶血性贫血等过敏反应。各种传导阻滞及Q-T间期延长、病态窦房结综合征、血小板减少症、严重肝病、强心苷中毒等禁用奎宁丁。普鲁卡因普鲁卡因胺为a类抗心律失常药物，对心脏自律性、传导性、兴奋性及膜反应作用类似奎尼丁。 抑制心肌细胞Na+内流，使动作电位0相上升速度和振幅降低，时程延长，传导减慢。蒲肯野系统0相除极速度降低，自律性下降。抗胆碱作用较弱，不阻滞受体。,临床主要用于治疗室性心律失常。抢救危重病例常静脉注射或滴注给药。长期口服反应多，现已少用。不良反应 常见胃肠反应；少数人出现皮疹、发热、粒细胞减少等过敏反应；静脉注射可引起低血压、窦性心动过缓、房室传导阻滞等；长期用药达半年以上，有20%-40%患者出现红斑狼疮样综合征。利多卡因【药理作用】利多卡因对心脏的直接作用是抑制Na+内流，促进K+外流，但仅对希-浦系统发生影响，对其他部位心组织及植物神经并无作用。1降低自律性 治疗浓度（25g /ml）能降低浦肯野纤维的自律性，轻度抑制Na+内流，促进K+外流，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。由于4相除极速率下降而提高阈电位，又能减少复极的不均一性，故能提高致颤阈，消除异位节律。2.改变传导速度 利多卡因对传导速度的影响比较复杂。治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在细胞外K+浓度较高时则能减慢传导。血液趋于酸性时将增强其减慢传导的作用。心肌缺血部位细胞外K+浓度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因对之有明显的减慢传导作用，这可能是其防止急性心肌梗塞后心室纤颤的原因之一。对血K+降低或部分（牵张）除极者，则因促K+外流使浦肯野纤维超极化而加速0相除极及传导速度。大量高浓度（10g/ml）的利多卡因则明显抑制0相上升速率而减慢传导。3缩短不应期 利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP。这些作用是通过促进3相K+外流及阻止2相小量,Na+内流而缩短，以缩短APD更显著，使ERP相对延长的结果。主要用于室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速、心室纤颤等。特别是对急性心肌梗死并发的室性心律失常有显著疗效，可作为首选。不良反应毒性较小，但静脉过快时可出现中枢神经系统症状，如嗜睡、头痛、视力模糊、语言障碍、定向障碍、肌肉震颤。苯妥英钠本药有抗癫痫作用，对强心苷中毒所致快速性心律失常也有明显疗效。【药理作用】与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。1降低自律性 抑制浦肯野纤维自律性，缩短APD，相对延长ERP，能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，也能抑制强心苷中毒时迟后除极所引起的触发活动，大剂理才抑制窦房结自律性。2传导速度 作用也较复杂，随用药剂量、细胞外K+等因素而异。正常血K+时，小量苯妥英钠对传导速度无明显影响，大剂量则减慢之；低血K+时小量苯妥英钠能加快传导速度，当静息膜电位较小时（强心甙中毒、机械损伤之心肌），加快传导更为明显。3缩短不应期 此作用与利多卡因相似。【临床应用】 用于治疗室性心律失常，对强心苷中毒者更为有效，其特点是改善被强心苷所抑制的房室传导。对心肌梗塞、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等所引发的室性心律失常也有效。,美西律（mexiletine）化学结构与利多卡因相似。对心肌电生理特性的影响也与利多卡因相似。可供口服，持效较久达68小时以上，用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒、急性心肌梗死引起的快速室性心律失常疗效好。不良反应有恶心、呕吐，久用后可见神经症状，震颤、眩晕、共剂失调等。普罗帕酮（propafenone）也主要作用于浦肯野系统，降低自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP，且减慢传导的程度超过延长ERP的程度，故易引起折返而有致心律失常的作用。还有弱的受体阻断作用和钙通道阻滞作用，可轻度抑制心肌收缩力。用于室性及室上性心动过速。不良反应有口干、头晕、头痛、口腔金属味等，偶见低血压、房室传导阻滞、粒细胞缺乏，红斑性狼疮样综合征。普萘洛尔【药理作用】交感神经兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导速度增快，不应期缩短，易引起快速性心律失常。普萘洛尔则能阻止这些反应。1降低自律性对窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维都能降低自律性。在运动及情绪激动时作用明显。也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度而防止触发活动。2传导速度 阻断受体的浓度并不影响传导速度。超过此浓度使血药浓度达100ng/mg以上，则有膜稳定作用。对某些必须应用大量才能见效的病例，这种膜稳定作用是参与治疗的。3. 不应期 治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则延长之。对房室结ERP有明显的延长作用，这和减慢传导作用一起，是普萘洛尔抗室上性心律失常的作用基础。【临床应用】这类药物适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常。,1室上性心律失常，窦性心动过速可作为首选药。不良反应本药可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可能诱发哮喘、低血压等。突然停药可产生反跳现象，高脂血症、糖尿病患者应慎用。胺碘酮【药理作用】胺碘酮较明显地抑制复极过程，即延长APD和ERP。它能阻滞钠、钙及钾通道，还有一定的和受体阻断作用。1自律性主要降低窦房结和浦肯野纤维的自律性和传导性，非竞争性的拮抗、受体的作用和扩张冠脉、降低外周阻力、轻度负性肌力、保护缺血心肌等作用。2传导速度减慢浦肯野纤维和房室结的传导速度，也与阻滞钠、钙通道有关。3. 不应期 长期口服数周后，心房肌、心室肌和浦肯野纤维的APD、ERP都显著延长，这一作用比其他类抗心律失常药为强，与阻滞钾通道及失活态钠通道有关。【临床应用】是广谱抗心律失常药，可用于各种室上性和室性心律失常（适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常），如用于心房颤动可恢复及维持窦性节律，治疗阵发性室上性心动过速也有效。长期口服能防止室性心动过速和心室颤动的复发，持效较久。对伴有器质性心脏病者，还能降低猝死率。【不良反应】过量可致窦性心动过缓、房室传导阻滞；长期应用可引起角膜可有黄色微型沉着，一般并不影响视力，停药后可自行恢复；因含碘可致甲状腺功能亢进或低下；最为严重的是引起间质性肺炎，形成肺纤维化。静脉注射可致心律失常或加重心功能不全。,维拉帕米【抗心律失常作用】1通过阻滞心肌细胞膜通道，能降低窦房结起搏细胞和房室结的自律性。2传导速度 减慢窦房结和房室结的传导速度。在窦房结中对主导起搏细胞的作用强于对潜在起搏细胞。在房室结中对上部、中部的作用强于对下部。3，不应期 延长慢反应动作电位的ERP，因维拉帕米阻滞钙通道而延长其恢复开放所需的时间。由于Ca2+内流也参与快反应电活动的复极过程，所以维拉帕米较高浓度也能延长浦肯野纤维的APD和ERP。【临床应用】维拉帕米治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速，可作首选药物应用。治疗心房颤动或扑动则能减少室性频率。对房性心动过速也有良好效果。对室性心律失常疗效差。对缺血复灌后所发生的心律失常也有防止及取消的效果，这是通过其钙拮抗作用和受体阻断作用所取得的。不良反应 可引起面红、头晕、头痛、便秘、踝部水肿。静脉注射可引起心动过缓，血压下降，甚至加重心功能不全。重度低血压、病态窦房结综合征、重度房室阻滞及严重心功能不全者应慎用或禁用。第四节 抗心绞痛药 抗心绞痛药物主要通过扩张血管、减慢心率，降低左室舒张末期容积而减少心肌耗氧量；通过扩张冠脉、促进侧支循环，开放和促进血液重新分布等增加心肌氧的供给；通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢和抑制血小板聚集和血栓形成等方式产生作用。常用药物有硝酸酯类、受体阻断药、钙通道阻滞药、,硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，是防治心绞痛最常用的药物。硝酸甘油口服因受首