中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用（最后版）

中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用,学 员 陈艳平,概述临床表现患者评估抗菌药物的合理使用集落刺激因子的应用小结,主要内容,相关定义中性粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5l09/L，或预计48d后ANC0.5l09/L严重中性粒细胞缺乏：ANC0.1l09/L 发热：单次口腔温度测定38.3，或38.0持续超过1h,避免测定直肠温度(和直肠检查),以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织,概 述,引起粒细胞减少的原因按粒细胞动力学可分为四大类：一. 骨髓损伤使嗜中性粒细胞减少药物 抗肿瘤药物、消炎止痛药、抗菌药、抗甲状腺药、抗心律失常药、抗高血压药、抗组胺药、镇静药、抗癫痫药等；放射线及化学物质（如苯及其衍生物）；免疫介导的骨髓损伤：风湿病或自身免疫疾病；骨髓被异常细胞浸润：癌肿骨髓转移、白血病等；粒细胞成熟障碍：叶酸或维生素12缺乏、急性非淋巴细胞性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；感染：伤寒、布鲁菌病、粟粒结核、肝炎、HIV等二. 周围循环粒细胞分布异常三. 血管外粒细胞需求增加，消耗加速：利用增多（如严重细菌、真菌、病毒或立克次体感染，过敏性疾患）；破坏增多（如脾亢）四. 混合因素：上述三类白细胞减少发生的机理在临床上常混合存在，宜注意分析,病因及发病机制,临床表现,粒细胞缺乏几乎均发生严重感染，表现为起病急骤、突然畏寒、高热、周身不适感染症状常不典型，常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流。消化道感染发生率增加与黏膜屏障受损有关，越来越受到重视。有10%25%患者出现血流感染，大多数为有长期或严重中性粒细胞缺乏的患者感染极易迅速播散发展为败血症感染的发生、严重程度及临床过程与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间相关,患者评估,一. 评估目的确定病人是否能安全地在院外治疗，治疗方式是口服还是静脉给药帮助医生预测患者的病情转归、并发症的发生率、死亡率等评价有无万古霉素使用指针,二. 评估方法MASCC评分体系,IDSA评分体系高危患者（任何一项）严重中性粒细胞缺乏(ANC0.1l09/L)或预计中性粒细胞缺乏持续7 d。肝功能不全（转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）。有以下任一种 临床合并症(包 括但并不限于）,血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状；新发的神经系统改变或精神症状； 血管内导管感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有 潜在的慢性肺部疾病,低危患者：中性粒细胞缺乏预计在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。,注意：不符合上述低危标准的患者在临床上 均应按照高危患者指南进行治疗,初始经验性治疗,1级：基于高水平证据，NCCN有统一共识2A级：基于较低水平证据，NCCN有统一共识2B级：基于低水平证据， NCCN无统一共识3级：存在较大争议,抗菌药物品种选择,碳青霉烯（亚胺培南、美罗培南） 一线单用经验性治疗： 有效率为78.5%-80.8%和70% 铜绿假单胞菌耐药率30.5%和25.2% 不动杆菌属（鲍曼占86.8%）耐药率50%和52.4% 肠杆菌科耐药率小于2% 产碳青霉烯酶克雷伯菌属和铜绿假单胞菌属-选用多粘菌素、替加环素 碳青霉烯类使用频率高的区域或医疗机构注意耐药菌及抗生素轮替,抗菌药物品种选择,头孢吡肟 一线单用经验性治疗（1级）： 铜绿假单胞菌敏感率71% 不动杆菌属（鲍曼占86.8%）耐药率50%和52.4% 肠杆菌科及非发酵革兰阴性杆菌敏感率70.8%和54.5% 有证据表明治疗30d死亡率比其他b内酰胺类药物高，但最新由FDA组织的Meta分析不支持该结论。头孢他啶 一线单用经验性治疗（2B级）： 原因国内过度使用，耐药严重 两药比较：国内治疗FN有效率为67.2%和56.9%； FDA批准头孢吡肟用于FN经验性单药治疗药物，优势在于对染色体介导的b内酰胺酶低亲和力及更强的体外抗革兰氏阳性菌（对甲氧西林敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌）,联合用药,目的：扩大抗菌谱；协同作用；延缓耐药菌株经典方案： 氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素（酶抑制剂） 氨基糖苷类+头孢他啶、头孢吡肟 氨基糖苷类+亚胺培南、美罗培南（研究数量有限） 备选方案： 环丙沙星+ 内酰胺类或氨基糖苷类、 联合万古霉素情况 严重的、有明显临床症状的血管置管相关性感染 有确切的粘膜损伤，并对青霉素耐药的草绿色链球菌高度易感 多次血培养结果都为G+菌者 培养出有-内酰胺酶耐药性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌 有高血压或其他心血管事件证据者 接受了预防性的环丙沙星治疗的患者 (注意：治疗开始后2-3天应重新进行评估，如果不能找到确切的G+菌，则应停止经验性地使用万古霉素) 两种内酰胺类（常为拉氧头孢或头孢菌素加抗假单胞菌青霉素类）经验有限、不推荐常规使用,后续抗感染治疗,抗菌药物的调整 初始使用碳青霉烯类抗菌药物疗效不佳者，除了考虑真菌和耐药革兰阳性球菌感染以外，还要考虑对碳青霉烯耐药的革兰阴性细菌（包括非发酵菌）感染的可能性，可以选用抗非发酵菌效果较好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦应用广谱抗菌药物治疗47d后仍有持续或反复发热的高危患者建议经验性抗真菌治疗,抗真菌治疗 经验性抗真菌 高风险患者如果没有使用真菌预防，初始治疗常只需覆盖念珠菌。 如果已经使用氟康唑预防，应考虑覆盖耐药念珠菌（光滑、克柔）及霉菌，可选两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬净。 抢先治疗 血清学检验或胸部CT呈阳性后进行的抗真菌治疗称为真菌抢先治疗。 胸部CT上出现光晕症是侵袭性曲霉菌感染的证据。 G试验及GM试验。,剂量及疗程考虑药物体内分布，确定合适的给药方式、剂量初始治疗应予静脉给药，以确保疗效重症感染（败血症）和抗菌药物不易达到的部位的感染(中枢神经系统感染等),抗菌药物剂量宜大根据PK/PD相结合的原则确定给药次数疗程因病情不同而异，无明显病灶的细菌感染至少用至体温正常、症状消退后72-96h，中性粒细胞绝对计数0.5l09/L,预 防途径: 抑制体内原有病原体的激活,减少患者从周围环境获得感染的可能性对于高危患者, 预计粒细胞减少（缺乏）持续时间7d者，可以预防性全身应用抗菌药物（包括细菌和真菌）,通常采用喹诺酮类药物预防细菌感染理想的预防用药可以减少发热的发作和菌血症的发生, 同时没有明显增加细菌的耐药性 (不管是指南还是实际的临床实践, 目前国内都采用喹诺酮类药物来预防),治疗失败的原因感染部位抗菌药物浓度不够;感染部位未切开引流、有坏死组织等; 非感染性发热; 对抗菌药物耐药;出现混合感染等,集落刺激因子的应用,由于中性粒细胞计数和粒细胞减少的持续时间是影响感染的发生和决定疗效的重要因素, 因此，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用非常普遍；荟萃分析显示: 预防性应用G-CSF可以减低粒细胞缺乏患者感染的风险，降低感染相关死亡率，但不改变患者的无病生存和总生存；在发热期间使用，可以轻微缩短粒细胞减少持续时间,但发热持续时间和死亡率没有差异；不建议粒细胞缺乏出现发热时常规使用G-CSF,小 结,推荐对发热伴中性粒细胞缺乏的患者在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌药物的治疗高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗在中性粒细胞缺乏期间，关于何时、如何作出调整抗菌药物覆盖的决定，应根据危险分层、确诊感染的病原菌和患者对初始治疗的反应等因素进行综合判断适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间，如临床需要，用药时间可适当地延长对于预计中性