镇静催眠药DINGPPT课件

第十四章 镇静催眠药,1. 情景导入,史上最强睡眠姿势,入眠及睡眠持续障碍入眠障碍中途和过早觉醒缺乏睡眠满足感 睡眠过剩障碍睡眠觉醒节律障碍阶段性睡眠,睡眠障碍,镇静催眠药是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。其对中枢神经系统的抑制作用具有剂量依赖性。,概 述,抗焦虑,镇静催眠,抗惊厥抗癫痫,中枢性松弛肌肉,快波睡眠(fast wave sleep)脑活动加强，脑电图呈现快速的波，比慢波睡眠时更难唤醒，睡得更深，眼球快速运动,正常生理性睡眠分为2个时相：快动眼睡眠 REMS；非快动眼睡眠NREMS:第14期； NREMS 第3、4期:慢波睡眠(SWS),睡眠生理,内脏活动水平降低，骨骼肌松弛。,生理性睡眠2个时相（根据ECG和眼球活动情况分）,时间短，惊跳,呼吸规律,不易叫醒，叫醒后站立不稳，东倒西歪。,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次;正相睡眠（慢波SWS）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波FWS）：与神经系统发育、记忆巩固、恢复脑力活动和恢复疲劳有关。睡眠时间因年龄而变,但REMS总时间是恒定的，约100分钟。,快动眼睡眠REMS:对脑和智力的发育起着重要作用，此期缩短易引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦。慢波睡眠SWS：有利于机体的发育和疲劳的消除。此期缩短可以消除此期发生的夜游，夜间惊恐等。,睡眠时相的功能与疾病,Van-Dongen等的研究表明，REMS睡眠剥夺对人体生理、心理、工作能力都有严重影响，能导致感觉、知觉、认知能力、精神运动性操作的复杂变化，长时间REM睡眠剥夺甚至可引起实验动物死亡。,睡眠时相的功能与疾病,理想的催眠药：纠正各种类型的失眠(入睡困难、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。,分类及代表药一、苯二氮卓类： 地西泮、艾司唑仑、三唑仑二、巴比妥类： 苯巴比妥、异戊巴比妥、 司可巴比妥、硫喷妥钠三、其他类： 水合氯醛、佐匹克隆、唑吡坦、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,苯二氮卓类（ BZ ）巴比妥类其他类,镇静催眠药分类,问题：为什么苯二氮卓类逐步取代巴比妥类在的临床应用？,苯二氮卓类根据药物的半衰期的分为三类：长效类 ：24h，如地西泮、氟西泮；中效类 ：10-20h，如硝西泮、艾司唑仑；短效类 ：3-8h，如三唑仑、奥沙西泮。,第一节 苯二氮卓类,地西泮 Diazepam原名安定，为苯二氮卓类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。,第一节 苯二氮卓类,抗焦虑、镇静催眠：首选药。 抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰 属中枢特异性药。,60年代用于临床，现临床常用有20多个品种,脂溶性高，口服吸收快而完全 易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高达99%。 很多中间代谢产物都具药理活性。 连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。 可通过乳汁排泄, 哺乳妇女忌用。,体内过程,掌握,作用机制 主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BDZ + BDZ结合位点结合（ 亚单位上）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流 ）,神经细胞超极化（中枢抑制）,掌握,药理作用及用途,焦虑：很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。,掌握,1、抗焦虑（首选） 焦虑状态或焦虑症 （小于镇静剂量） 改善紧张、忧虑、激动、烦躁等症状 （可产生暂时记忆缺失） 作用部位：边缘系统（与情绪有关） 特 点：选择性高于巴比妥类,2、镇静催眠（首选） 特 点： 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间（提高觉醒阈），主要延长倦睡期和浅睡期； 主要缩短SWS，对REMS影响小，不导致停药困难（停药反应轻）； 产生耐受性、依赖性慢； 安全范围大。 临 床：镇静催眠 麻醉前给药（包括电击复律、内窥镜术前给药） -消除恐惧、不安情绪、减少麻药量及肌松。,3、抗惊厥、抗癫痫 （1）抗惊厥作用：地西泮、三唑仑尤为显著 破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。 （2）抗癫痫作用：抑制癫痫病灶异常放电的扩散。 癫痫持续状态-首选地西泮（V） 癫痫小发作-硝西泮、氯硝西泮,临 床,4、中枢性骨骼肌松驰 临 床：脑血管意外、脊髓损伤、腰肌劳损所致肌僵直。 机 理：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。 氯硝西泮地西泮，在非镇静剂量即有作用。,1.安全范围大，毒性低；大剂量偶发共济失调。 2.耐受性：滥用或长期应用，停药戒断现象（兴奋、焦虑、失眠等），较巴比妥类迟发。 成瘾性：低于巴比妥类,不良反应,中毒解救：,协同毒性：饮酒、合用中枢抑制药（吗啡、抗惊厥药）,中毒解救,氟马西尼（竞争BDZ与GABAA-R 上的特异性结合部位，对巴比妥和其他中枢抑制药中毒无效）。,禁忌证老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、重症肌无力者慎用；可通过胎盘亦可自乳汁排出，临产前应用可致新生儿出现低体温及轻度呼吸抑制；乳儿可出现体重减轻,故产前及哺乳妇女忌用此类药物。,药物相互作用地西泮增强其他中枢抑制药、乙醇对中枢的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。肝药酶诱导剂利福平和苯妥因钠等药物可显著加快本药的代谢。肝药酶抑制剂如西咪替丁等药物可抑制本药在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。,地西泮（diazepam，安定） 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗效应少， 但易有反跳性失眠等。,常用制剂及特点,第二节巴比妥类 arbiturates,巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代 C5上的两个氢原子后，可获得一 系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。,理论上，A与B药物量效曲线（注意：红线即麻醉效应！）,第二节巴比妥类 arbiturates,镇静,催眠,麻醉,昏迷,10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。,镇 静,依赖性成瘾性,临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。极少用作催眠药使用。,催 眠,抗癫痫,抗惊厥,麻 醉,致 死,第二节巴比妥类 arbiturates,【药理作用】 【临床应用】,1. 镇静、催眠 本药可显著缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，引起多梦等睡眠障碍，导致病人不愿停药。 自从临床有地西泮等更高效低毒药物，本类药目前已极少用于镇静催眠。,第二节巴比妥类 arbiturates,2. 抗惊厥 苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫痫作用， 临 床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。3. 麻醉前给药及麻醉 长效及中效巴比妥类可作 麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张。 一些超短效巴比妥类如硫喷妥钠静脉注射产生短暂的麻醉作用。,第二节巴比妥类 arbiturates,作用机制 Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反应。与激活GABAA受体有关。与BZ药物增加Cl-通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl-通道的开放时间。,第二节巴比妥类 arbiturates,不良反应1.后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥后，次晨可出现头晕、 嗜睡、精细操作不协调及定向障碍等，亦称“宿醉”，与消除缓慢有关。驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应。,第二节巴比妥类 arbiturates,不良反应2. 耐受性 短期内反复服用需加大剂量才能维持原来的预期作用。神经组织产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。,第二节巴比妥类 arbiturates,不良反应 3.依赖性 长期连续服用本药可使患者产生对该药的 精神依赖性和躯体依赖性，迫使病人继续 用药，终至成瘾。 4 .呼吸抑制 呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的 主要原因。,第二节巴比妥类 arbiturates,不良反应 5.其他 少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水 肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致 肝功能损害及肝小叶中心坏死。,第二节巴比妥类 arbiturates,中毒急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。,第二节巴比妥类 arbiturates,解救1. 维持呼吸与循环功能，吸氧，行人工呼吸，甚至气管切开。2. 应用中枢兴奋药。3. 为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。,第二节巴比妥类 arbiturates,禁忌证 支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制，严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等患者禁用。 妊娠和哺乳期，肝、肾功能不全及老年精神病人等慎用。,第二节巴比妥类 arbiturates,药物相互作用巴比妥类药物是肝药酶诱导剂，诱导提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，如性激素、皮质激素类、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠及四环素等。,第二节巴比妥类 arbiturates,思考：应用肝药酶诱导剂可能产生哪些问题？,水合氯醛 Chloral hydrate 是氯醛的水合物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催眠作用较强且确切，入睡快（约15min），持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。,第三节其他镇静催眠药,临床应用： 可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。注意安全范围较小。 口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。 直肠给药，可减少刺激性。,第三节其他镇静催眠药,不良反应： 久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。,第三节其他镇静催眠药,第三节其他镇静催眠药,丁螺环酮（buspirone）抗焦虑作用与地西泮相似，但无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。为5-HT1A 受体的部分激动剂，激动突触前5-HT1A 受体，反馈抑制5-HT释放，而发挥抗焦虑作用。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。,第三节其他镇静催眠药,唑吡坦（zolpidem）新型非苯二氮卓类药，能选择性激动GABAA受体。抗焦虑、抗惊厥作用很弱，临床仅用于镇静和催眠。不良反应少，后遗效应、耐受性、药物依赖性和停药戒断症状轻微。中毒时可用氟马西尼解救。,案例:宋某,女,49岁,烦躁、焦虑、失眠1年余,医生诊断为焦虑性失眠,选用什么药物为佳?服药时应注意哪些事宜？患者，女性，32岁。因与丈夫发生争吵后，一气之下服了大量苯巴比妥，患者出深度昏迷、发绀、呼吸抑制、血压下降、多种反射减弱等症状。诊断：苯巴比妥中毒。问题：对患者应采取哪些急救措施？,镇静催眠药的分类、各类药的代表药名称（三类10药）；安定的药理作用、临床应用、 不良反应；巴比妥类药物的药理作用、临床应用、不良反应。,A. 苯巴比妥 B. 水合氯醛 C. 氟马西尼 D. 硫喷妥钠 E.地西泮 能明显诱导肝药酶的是： 超短效、用作静脉麻醉的是： 苯二氮卓类的拮抗药是： 首选用于癫痫持续状态的是： 焦虑症的首选药是： 明显缩短快波睡眠的是：对小儿高热惊厥采取灌肠治疗的是：大剂量偶发共济失调的是：,布置作业,以下哪项不是苯二氮卓类与巴比妥类共同的作用： A. 镇静 B. 抗癫痫 C. 麻醉 D. 抗惊厥 E.催眠 安定的不良反应不包括： A. 依耐性 B. 耐受性 C. 共济失调 D. 加重中枢抑制药中毒 E.口服上腹部不适 安定的临床应用不包括： A. 术前镇静 B. 高热惊厥 C. 癫痫 D.各种肌肉松弛状态 E.焦虑不安关于巴比妥类正确的是（多选）： A. 使肝药酶代谢功能减弱 B. 增加氯通道开放频率 C. 可用于麻醉 D.可用于肌肉僵直 E.可用于子痫所致惊厥,能明显诱导肝药酶的是