肝胆疾病的生物化学诊断PPT课件

第8章 肝胆疾病的生物化学诊断,河 南 科 技 大 学,本章内容概要：,第二节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常,第一节 肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能,河 南 科 技 大 学,掌握:生物转化的概念、类型及其临床意义；胆红素的种类及相互的区别、黄疸的分类及其实验室鉴别试验；胆汁酸的组成及其检测的临床意义；肝硬化、肝昏迷及肝癌的临床生物化学检测。熟悉:胆红素代谢过程，胆汁酸的代谢与功能，肝细胞损伤时的代谢改变；乙醇性肝损伤、胆石症的生物化学机制；肝功能的生物化学检测项目选择及应用。,本章教学要求：,河 南 科 技 大 学,第一节 肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能,肝脏的解剖结构特点肝脏的生物化学代谢肝细胞损伤时的代谢改变,河 南 科 技 大 学,一、肝脏（Liver）解剖结构特点,双重血液供应,腹主动脉的分技肝动脉,氧,门静脉,营养,双重输出管道,肝静脉,代谢降解物,下腔静脉,胆道系统,脂溶性物质及其代谢产物,体外,河 南 科 技 大 学,肝门脉系统,河 南 科 技 大 学,肝脏的组织结构特点,细胞表面丰富的微绒毛细胞膜通透性高丰富的线粒体丰富的内质网、高尔基体 核糖体丰富的酶类,物质运输基础物质交换基础能量保证合成蛋白质、酶类物质代谢、生物转化基础,特有的酶：OCT(鸟氨酸氨甲酰基转移酶),河 南 科 技 大 学,1. 代谢功能：2. 生物转化作用：3. 合成功能：4. 造血功能：肝脏在胚胎第812周。5. 参与激素的灭活：6. 其他：免疫、解毒、凝血等功能。,二、肝脏生物化学功能,河 南 科 技 大 学,三、肝脏生物化学代谢（一）蛋白质代谢变化 1.蛋白质的合成：合成除-球蛋白以外的几乎所有血浆蛋白。 合成： 自身蛋白血浆蛋白 清蛋白 凝血因子 肝功能受损：清蛋白 水肿、A/G 凝血因子 凝血障碍 胞质、线粒体内酶 血 血液中多种酶活性,河 南 科 技 大 学,2.氨基酸分解代谢 转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基肝细胞内转氨酶含量高：ALT急性肝炎：ALT,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,（二） 糖代谢 维持血糖浓度的恒定 糖原合成 糖原分解 糖异生肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。 糖耐量曲线异常。,河 南 科 技 大 学,（三）脂代谢 1.消化、吸收 :胆固醇 胆汁酸 肝功能受损：“脂肪泻”2.合成、运输：（1）合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体（2）运输：VLDL、HDL 肝功能受损：PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,河 南 科 技 大 学,（四）维生素代谢（1）吸收： 胆汁酸-脂溶性维生素（2）转化： 辅酶合成 维生素A原 维生素A 维生素D3 25-OH-D3胆道阻塞： Vk 出血倾向肝功能受损: 肝性佝偻病,河 南 科 技 大 学,（五）激素代谢 激素的灭活作用肝功能受损： 皮肤蜘蛛痣 肝掌 面部色素沉着 低血糖,河 南 科 技 大 学,肝脏的生物转化作用,生物转化的概述致癌物质的生物转化药物的生物转化,河 南 科 技 大 学,【定义】 既不能构成组织细胞的成分，又不能氧化供能的物质。 环境中摄入：药物、毒物、致癌物、食品添加 剂、环境污染物等； 体内代谢生成：激素、神经递质、氨、胆红素、 胺类化合物等。【性质】 多是有机物，水溶性低，难于排出。 非营养物质代谢废物,非营养物质,一、生物转化的概述,（一）概念,河 南 科 技 大 学,机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性（或水溶性），使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过程称为生物转化。,部位：肝、肾、肺、胃肠道、皮肤、神经 及胎盘等组织。亚细胞定位：微粒体、线粒体、胞液。,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,(1)氧化反应(oxidation reaction),RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,加单氧酶系,加单氧酶系组成：Cyt P450、NADPH+H+、 NADPH -细胞色素 P450还原酶。,a.加单氧酶系：依赖P450 又称混合功能氧化酶/羟化酶，能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水。 产物：羟化物或环氧化物 (水溶性)。,1. 第一相反应,（mixed function oxidase）,河 南 科 技 大 学,举例：,b. 醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）,alcohol dehydrogenase, ADHaldehyde dehydrogenase, ALDH,河 南 科 技 大 学,(2) 还原反应(reduction reaction)：,硝基还原酶类 (nitroreductase)偶氮还原酶类 (azoreductase) 二者均为黄素蛋白酶类，由NADPH供氢，还原产物为相应胺类。,河 南 科 技 大 学,(3) 水解反应(hydrolysis reaction)： 酯酶 催化水解反应的酶 酰胺酶 （胞液、微粒体） 糖苷酶 如普鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活。,河 南 科 技 大 学,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物 或激素均可发生结合反应。 结合基团：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、 乙酰基、甲基、水等物质或基团 。场所：微粒体、胞液和线粒体内。酶：转移酶（如：葡萄糖醛酸基转移酶，UDP- glucuronyl transferases，UGT）。重要结合基团的直接供体： UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） PAPS（3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸）,2. 第二相反应-结合反应,（conjugation reaction),河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,(1) 葡糖醛酸结合反应：（此类反应最普遍） 葡糖醛酸供体：UDPGA(尿苷二磷酸-葡糖醛酸),UDPG +H2O+2NAD+ UDPGA+2NADH+2H+,河 南 科 技 大 学,2、硫酸结合反应：（1）反应部位：肝（胞液）（2）硫酸供体：PAPS （3磷酸腺苷-5磷酸硫酸)（3）结合物质：醇、酚、芳香族胺类（4）结合方式：生成硫酸酯化合物,河 南 科 技 大 学,3磷酸腺苷-5磷酸硫酸（PAPS）,河 南 科 技 大 学,（三）生物转化的特点,连续性多样性解毒和致毒的双重性,河 南 科 技 大 学,二 、致癌物质的生物转化,致癌物质1.人工合成:芳香类化合物：苯并芘(烃类)，二甲基氨基偶氮苯(偶氮类，奶油黄)。杂环化合物：1-氧-4-硝基喹啉脂肪族化合物：芥子气有机卤化物及无机物：666及砷化物亚硝基化合物：二乙基亚硝胺及亚硝酸盐类,河 南 科 技 大 学,2.微生物产生：黄曲霉素B1最强(真菌毒素)3.植物中：苏铁苷、香樟素4.食物加热中产生：谷氨酸加热Glu-p-25.肠道菌作用产生：如胺类与亚硝酸盐亚硝胺类,河 南 科 技 大 学,代谢转变： 许多致癌物在体内需经过转化而转变为活化型的致癌物（含亲电子基团），再以DNA、RNA和蛋白质（含亲核基团）为靶分子，使基因产生突变、基因表达紊乱，表型异常，细胞形态及生物活性改变，导致细胞癌变。,河 南 科 技 大 学,返回,某些致癌物的生物转化及致癌作用,河 南 科 技 大 学,药物（毒物）在人体内的分布情况,区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）,血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液 55 38 26组织结合 - - 025,三、药物的生物转化,河 南 科 技 大 学,1. 药物代谢的部位肝脏：微粒体 滑面内质网 线粒体 肝外部位：肠、肾、脑 等,河 南 科 技 大 学,2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）药物经生物转化的结局：药理活性消失；药理活性不变；代谢活化或毒性化，产生毒性代谢物。,河 南 科 技 大 学,药物经生物转化引起药理活性的变化,河 南 科 技 大 学,药物引起肝损伤的类型,河 南 科 技 大 学,第二节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常,胆红素代谢及其异常 胆汁酸代谢及其异常,主要内容：,河 南 科 技 大 学,一、胆红素(bilirubin)及其异常,1. 胆红素的来源,（一） 胆红素(bilirubin)的生成与转运,胆红素(bilirubin),1）衰老红细胞破坏、降解,2）无效红细胞生成,3）其他含血红素辅基的蛋白质分解,分流胆红素 （20%）,主流胆红素 （80%）,河 南 科 技 大 学,红细胞,血红蛋白Hb,氨基酸代谢,血红素,珠蛋白,网状内皮系统,河 南 科 技 大 学,2. 胆红素的生成场所：网状内皮系统 血红素 胆绿素（蓝）,血红素加氧酶系（微粒体）,CO,Fe2+,胆绿素还原酶 （胞液）,NADPH+H+,NADP+,胆红素（橙红） (bilirubin),（红）,胆红素的性质 胆红素为橙红色， 脂溶性强，极性弱， 极易自由透过生物膜， 毒性较高。,河 南 科 技 大 学,竞争结合剂,意 义,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式,胆红素1-球蛋白,胆红素清蛋白复合体,增加胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用,未结合胆红素(UCB）间接胆红素Indirect bilirubin,3. 胆红素的运输,河 南 科 技 大 学,4. 胆红素在肝细胞中的代谢 过程：摄取、结合 转化 排泄（1）摄取、结合,清蛋白,载体 蛋白,胆红素-Y蛋白,胆红素-Z蛋白,胆红素-清蛋白,受体蛋白,胆红素摄取的 有效性取决于,肝细胞膜上特异的受体蛋白,肝细胞内载体蛋白,河 南 科 技 大 学,（次要）,（2）转化（滑面内质网）,UDPGA,UDP,UGT,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素bilirubin,结合胆红素（CB） 直接胆红素 Direct bilirubin,意义：即起到解毒作用，又可使其从胆汁中排出。,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,（3） 排泄 结合胆红素 胆汁 肠道 （CB） （毛细胆管）,河 南 科 技 大 学,5.胆红素在肠中的变化及胆素原的肠肝循环,8090%,胆素（粪排）,1020%,门V,肝,体循环,肾（尿胆素原）,尿胆素（尿排）,胆汁,5%,结合胆红素 （CB）,细菌-葡萄糖醛酸苷酶,GA,未结合胆红素 （UCB）,细菌（还原）,中胆素原粪胆素原尿胆素原,肠道,95%,河 南 科 技 大 学,胆红素代谢,河 南 科 技 大 学,结合胆红素与未结合胆红素的定义未结合胆红素（Unconjugated bilirubin,UCB） 即间接胆红素未经肝细胞转化处理的胆红素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、-胆红素；具亲脂疏水的性质。结合胆红素（ Conjugated bilirubin,CB） 即直接胆红素在肝细胞内经过生物转化与葡萄糖醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。,胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素,河 南 科 技 大 学,结合胆红素与未结合胆红素的区别,未结合胆红素,结合胆红素,别名,间接胆红素,直接胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速、直接反应,溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,细胞毒作用,大,无,河 南 科 技 大 学,（二）胆红素代谢紊乱与黄疸（jaundice）,正常血清：总胆红素（TB）=未结合胆红素（UCB）+ 少量结合胆红素（CB）正常值 TB：1.7117.1 mol/L DB：03.42 mol/L,尿液：胆红素 阴性 胆素原 阳性,粪便：棕黄色,河 南 科 技 大 学,隐性黄疸 TB： 17.134.2mol/L显性黄疸 TB： 34.2mol/L,1.黄疸的定义 黄疸（jaundice）指由于胆红素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，胆红素进入组织，引起皮肤、巩膜、黏膜等组织黄染的一种病理变化和临床表现。,河 南 科 技 大 学,肉眼可否见到黄染现象分为： -显性黄疸和隐性黄疸发病原因可分为： -溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。病变部位可分为： -肝前性、肝性和肝后性黄疸。血中升高的胆红素的类型分为： -高未结合胆红素性黄疸及高结合胆 红素性黄疸。,2.黄疸的分类,河 南 科 技 大 学,胆红素形成过多： 血中以未结合胆红素的升高为主。肝细胞处理胆红素的能力下降： 两种胆红素均可升高。胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血： 血中以结合胆红素的升高为主。,（三）黄疸的成因与发生机制,河 南 科 技 大 学,新生儿生理性黄疸 判断标准： 新生儿的血清TB86umol/L。 原因：（1）新生儿红细胞溶解过多 （2）肝细胞内UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高 （3）新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白 （4）母乳中含有孕二醇，对UDP-葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用 （5）无效造血生成的血红素等,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,二、胆汁酸代谢及其异常,胆汁酸的类型胆汁酸代谢胆汁酸代谢异常,河 南 科 技 大 学,（一）胆汁酸（bile acids）的类型,胆汁酸： 胆汁中存在的一类胆烷酸的总称。,初级胆汁酸脱去7-OH即为次级胆汁酸。 胆汁中的胆汁酸以结合型为主，以钠盐或钾盐形式存在。,胆汁酸的分类：按来源、结构及结合与否,河 南 科 技 大 学,1. 初级胆汁酸的生成（1）初级胆汁酸（primary bile acid）： 正常人合成胆固醇约11.5g/日，其中2/5（0.40.6g）在肝内转化为胆汁酸。,（二）胆汁酸代谢,（2）合成原料：胆固醇（3）合成部位：肝（微粒体和胞液）（4）限速酶： 胆固醇7-羟化酶。（5）合成过程：以羟化作用最为重要。,河 南 科 技 大 学,还原、侧链修饰,胆酸（3，7，