泰嘉脑血管病课件

缺血性卒中治疗新进展,2,常用预防缺血性卒中的抗血小板药物,阿司匹林：价格优惠、疗效较差（近40%卒中发生于服用阿司匹林患者群）。噻氯吡啶：优于阿司匹林，副反应多，耐受性差。氯吡格雷：与噻氯吡啶同为噻吩并吡啶类药物，优于噻氯吡啶，更好耐受性。低剂量阿司匹林+缓释双嘧达莫：优于阿司匹林，耐受性差，服用方法复杂（剂量2次/天）。,4种常用缺血性卒中二级预防药物的优缺点：,阿司匹林预防血管性疾病,治疗心肌梗死相对风险降低20%-25%治疗缺血性卒中相对风险降低15%-20%,阿司匹林预防血管性疾病疗效差,研究显示35%-40%缺血性卒中发生在服用阿司匹林的患者阿司匹林价格低，疗效差!,PRoFESS试验 预防再次缺血性卒中的用药方案,PRoFESS：预防再次缺血性卒中的用药方案,国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究,N=20,3322,22析因设计,研究对象：缺血性卒中患者,75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg,200mg ER-DP +25mg ASA bid +替米沙坦80mg,75mg氯吡格雷+安慰剂,35国家 696分中心,主要终点：复发性卒中,200mg ER-DP +25mg ASA bid +安慰剂,平均随访2.5年,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,病史分布情况,PRoFESS:主要终点事件和次要终点事件,主要终点事件,次要终点事件,注：*新发或病情加重的CHF定义：患者因CHF症状住院；患者因CHF症状到急诊科就诊；患者需静脉注射利尿剂治疗。CHF=充血性心力衰竭,- 卒中（非致死性或致死性）缺血事件 or出血事件 or 原因不明,- 血管事件卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) or血管性死亡- 血管性事件或 CHF卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) or新发的或病情加重的CHF*- 新发糖尿病,PRoFESS:患者分布情况,随机（20332）,ASA+ER-DP(10,181)早期停药2961（29.1%）,失访60（0.6%）,Clopidogrel（10,151）早期停药2290（22.6%）,研究结束存活 9382 （92.2%）,死亡739（7.2%）,研究结束存活 9330 （91.9%）,死亡756（7.5%）,失访65（0.6%）,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,PRoFESS：主要疗效终点,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9715 9431 9146 6970 4426 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 1037,终点事件累积风险率,时间（年）从随机开始,ASA+ER-DP Clopidogrel HRa 95%CI P value 916(9.0%) 898(8.8%) 1.01 0.92-1.11 0.783,PRoFESS主要终点：复发性卒中,注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,（%）,PRoFESS:第一次复发性卒中,氯吡格雷,阿司匹林+缓释双嘧达莫,出血,出血,缺血,缺血,其他,其他,15 其他,38 出血事件,18 卒中,25 缺血事件,PRoFESS:次要疗效终点,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷 MI=心肌梗死,次要终点：缺血性卒中、MI、或血管性死亡,注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,时间（年）从随机开始,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9715 9431 9146 6970 4426 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 1037,PRoFESS:主要安全终点,与氯吡格雷组比较，ASA+ER-DP组严重出血事件和颅内出血事件发生率显著增高,注：主要终点事件结果显示：其中250例患者中的128例发生反复颅内出血。,严重出血事件,ASA+ER-DP Clopidogrel HR 95%CI P value 419(4.1%) 365(3.6%) 1.15 1.00-1.32 0.07,事件发生率,时间（年）从随机开始,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9915 9718 9480 7247 4619 2440 1115Clopidogrel 10,151 9894 9669 9484 7228 4665 2460 1103,生命威胁 ASA+ER-DP Clopidogrel 128 （1.3%） 116（1.1%）,16,不良事件,复发性卒中的非劣效性检验结果氯吡格雷更优,95%CI,ASA+ER-DP Better,Clopidogrel Better,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,PRoFESS结果推翻原方案设定,该研究原假定：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷组相对风险减少13%（1715例复发性卒中）该指导委员会推荐采用非劣效检验的顺贯分析方法，然后采用优效性检验分析试验结果推翻了原假定，证明氯吡格雷更优,PRoFESS：总结,氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫复发性卒中的非劣效性检验结果氯吡格雷更优。阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷会显著增加颅内出血发生率和出血事件。患者服用阿司匹林+缓释双嘧达莫组的失访率显著升高，因无法耐受头痛副反应。氯吡格雷比阿司匹林+缓释双嘧达莫更安全、更耐受。基于PRoFESS实验研究，指南将推荐氯吡格雷为预防再次缺血性卒中的首选用药。,抗血小板治疗方法,氯吡格雷：首选抗血小板治疗药物与阿司匹林相比，有更好疗效，有更好耐受性。与阿司匹林+缓释双嘧达莫相比，更好耐受性，更安全。各指南推荐 阿司匹林+氯吡格雷：用于当其他治疗无效时基于MATCH研究和CHARISMA亚组分析结果增加出血事件,阿司匹林+缓释双嘧达莫：用于患者对氯吡格雷无效时ESPS-2，ESPRIT, PRoFESS研究证实，ASA+ER-DP疗效可。,阿司匹林：用于患者经济承受不起其他药物治疗时由于疗效差（近40%卒中发生于服用阿司匹林患者群）、有更好替代，不再是一线用药,21,欧洲卒中防治研究-2 (ESPS 2): 阿司匹林+缓释双嘧达莫较阿司匹林相对风险减少23.1%,ESPS 2:,P=0.006,Total number of events (2-year followup),Stroke,206,157,0,50,100,150,200,250,ASA/ER-DP,ASA,23% RRR,(n=1,650),9.5%,12.5%,39,35,MI,2.4%,2.1%,13% RRR,(n=1,649),ESPS 2 Group. J Neurol Sci 1997;151(suppl):S1-S77.,P=ns,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷 RRR=相对风险减少率,TIA是急症 !,FASTER,该研究为随机双盲试验，纳入24h内TIA或轻度卒中患者年龄40岁TIA发作时，必须有衰弱或语言障碍，持续5min随访90天,Kennedy, et al, Lancet Neurol, 2007,FASTER,与阿司匹林单用相比，氯吡格雷+阿司匹林联用显著减少90天事件发生率卒中发生率减少3.8%卒中，MI，血管性死亡发生率减少3.3%卒中，TIA，冠状动脉综合征，全因死亡发生率减少7.0%,氯吡格雷对颈内动脉内膜剥脱术患者MES数目的影响,100例拟行CEA病人在常规ASA应用的基础上（ASA150mg/日）于手术前夜随机给予氯吡格雷75mg（研究组46例）或安慰剂（对照组54例）术后三小时内进行TCD微栓子监测。统计分析： 为了使统计学更有意义，取任意时段（10分钟内）MES数目20个作为分界计算值。,ASA氯吡格雷,ASA,术后3小时内氯吡格雷组栓塞形成的数量（1/46, 2.2%) 明显低于对照组（10/54, 18.5%）,相对危险性下降10倍 (odds ratio, 10.23; 95% CI, 1.3 to 83.3; P=0.01),术后3小时内监测到的MES的累计数量,下降了8.8%,ASA+氯吡格雷,单独用ASA,66.762.9%,75.522.7%,结果：应用氯吡格雷后ADP血小板结合率下降,73.22.9%,73.63.1%,术前应用氯吡格雷前后血小板ADP结合率 (1x10-6 mol/L),Pre-Drug,Post-Drug,Percentage of platelets binding fibrinogen,Payne DA, Jones CI, Hayes PD et al. Circulation 2004:109(12):14761481.,结论,氯吡格雷使ADP介导血小板结合率降低。 氯吡格雷阿司匹林能减少术后MES的发生，相对危险性下降10倍，从而减少术后栓塞的发生。,泰嘉临床试验与实际应用,泰嘉中国各级试验及临床实际应用,泰嘉与美国USP31标准的氯吡格雷对照(泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷)泰嘉的标准已列为最新药典中氯吡格雷的标准,泰嘉生物等效性试验,泰嘉与国外氯吡格雷75mg、150mg生物等效性对照,泰嘉75mg生物等效性试验,泰嘉150mg生物等效性试验,泰嘉生物等效性试验,泰嘉与国外氯吡格雷75mg、150mg生物等效性对照,泰嘉75mg生物等效性试验,泰嘉150mg生物等效性试验,根据AUC0-t和AUC0-计算泰嘉的相对生物利用度分别为112.8%42.4%和114.5%44.2%,统计学分析两药生物等效，泰嘉数据上优于国外氯吡格雷,泰嘉的平均相对生物利用度Fr为101.8%，优于对照剂,组内比较：*P0.05，*P0.01；两药间比较均无显著性差异,药效学指标- 24小时内各时刻ADP诱导的血小板聚集率,泰嘉在颅外段颈动脉狭窄支架置入术后疗效观察第三军医大学大坪医院野战外科研究所脑三科重庆医科大学神经科学中心,目的 ：比较泰嘉与国外氯吡格雷在支架术后的有效性和安全性,研究对象： 经血管造影证实的症状性颈动脉狭窄50%，无症状性颈动脉狭窄 70%（NASCET标准）,国产氯吡格雷在颅外段颈动脉狭窄支架置入术后的短期疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志，2010,18（12）,R,结果：两组病人中,药物不良反应：,表2 两组药物不良反应发生率比较,结论,泰嘉与国外氯吡格雷在颈动脉支架置入术的术中、术后并发症及药物不良反应发生率相近，泰嘉性价比更高，更值得在临床推广使用。,探讨：中国患者出血的附加危险因素,低体重是患者抗栓出血的重要危险因素按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重）欧美的氯吡格雷日剂量75mg对国人是否过量？,41,75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异,Payne, D. A. et al. Stroke 2007;38:2464-2469,PRASUGREL不同人种试验的意义,PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。,4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.,Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:127-135,43,结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组,讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制,过往通常认定的风险因素,亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件,低体重 女性 高龄,出血独立风险因素,亚太人种 低体重 肾功能不全 治疗手段,美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%),Logistic regression analysis,The American Journal of Cardiology Vol. 94 Sep. 1, 2004,亚太人种是抗栓治疗出血的独立危险因素,氯吡格雷抑制人体血小板聚集及相应不良作用发生的情况,欧美人种 50mg 和75mg氯吡格雷日剂量达稳态时没显著性差异 中国人体50mg日剂量血小板聚集抑制率达46-53%，与欧美人种使用75mg相仿25mg日剂量在泰嘉期试验中也有良好的抑制率，达39%且与给药前有显著性差异,目前各个国家对氯吡格雷基础药效的评估主要皆观察其对血小板聚集的抑制作用。,氯吡格雷日剂量大于50mg东方人群不良事件即大量增加 而血小板聚集抑制率却相似,各种日剂量在东方人种患者群中的不良反应：,50mg和75mg氯吡格雷治疗脑血管梗塞患者的疗效及安全性对照试验日本厚生省,多中心、随机、双盲对照试验日本全国118个中心1110例患者（558例入50mg组，552例入75mg组）患者20-74岁、体重50kg确诊脑血管梗塞试验治疗持续52周,疗效 心脑血管缺血性事件、血管性死亡和其它血管性事件安全性 出血事件、其它不良事件（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜、肝功能受损）,SUMMARY,50mg Vs 75mg,此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高。52周的缺血性终点只有2.6-3.8%,50mg和75mg氯吡格雷的疗效无统计性差异安全性无统计性差异但有利于50mg以临床药理及药物经济学原理评估，50mg优于75mg氯吡格雷,泰嘉和日本氯吡格雷的使用剂量,日本目前氯吡格雷的使用情况医生根据患者的病情、年龄 、体重等情况选用50mg/d或75mg/d, 患者使用氯吡格雷时