支气管哮喘

第七章 支气管哮喘,南华医院呼吸内科田 科,全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma, GINA),1994年美国国立卫生研究院心肺血液研究所与世界卫生组织共同发起、组织了17个国家的30多名哮喘专家,制定了全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma, GINA),并于1995年发表。1998年和2002年、2006年专家们三次对GINA进行了修订。,我国的支气管哮喘防治指南,我国,1997年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组根据GINA制定了我国的支气管哮喘防治指南,2002年11月又对该指南作了修订,并于2003年发表。2008年又进行修改。,对支气管哮喘的认识过程,20世纪70年代以前,人们认为哮喘是一种气道过敏性疾病,即有特应性体质的患者在吸入变应原后,主要有肥大细胞参与并在IgE抗体介导下释放组胺等介质,从而引起支气管平滑肌收缩,产生哮喘症状。因此,治疗哮喘的策略主要以支气管扩张、解除支气管平滑肌痉挛为主。,平滑肌收缩,治疗策略支气管扩张剂解痉为主,50-70年代对哮喘的认识-气道平滑肌痉挛,对支气管哮喘的认识过程,80年代以后,人们逐渐认识到哮喘的本质是气道慢性炎症和气道高反应性。吸入变应原或存在其他激发因素可导致哮喘发作或加重。治疗策略是在解除支气管痉挛的基础上,强调使用抗炎药物治疗。,治疗策略短效2受体激动剂 快速缓解症状吸入激素 长期抗炎提倡高剂量,80-90年代哮喘本质认识-气道慢性炎症,对支气管哮喘的认识过程,近年来,人们对哮喘的认识又有所提高,认为哮喘是由包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,在此基础上又伴随气道高反应性和气道重构,后者即气道结构发生改变,表现为支气管平滑肌细胞增生、基底膜增厚、细胞外基质增加、纤维化和血管增生等。气道重构后导致气道阻塞的可逆性降低。,健康人的气道,哮喘病人的气道,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,目前认为哮喘的本质-气道炎症+平滑肌痉挛+气道重构,定义,支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,哮喘:由多种细胞和细胞组分参与的 气道慢性炎症疾病,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA介质释放调节,单核细胞,流行病学 病因和发病机制,一、病因 遗传因素 环境因素 吸入物 感染 食物 药物 其他,常见诱因,过敏原:室内尘埃微粒、宠物、花粉、霉菌及某些食物; 运动:常见但可预防; 病毒感染:流感病毒等; 刺激物:香烟、空气污染、涂料; 温度变化:寒冷、气温骤降; 职业性激发因素:木屑、面粉、工业和化学物质、胶合物; 药物:阿司匹林及其他非类固醇类抗炎药、心血管病治疗药物; 情绪:焦虑、紧张、兴奋。,二、发病机制,(一) 免疫学机制(二) 气道炎症机制：哮喘的本质是气道慢性炎症,由炎症细胞、炎症介质、细胞因子参与其过程(三) 气道高反应性(AHR) ：气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应（四）神经机制,（一）免疫学机制,免疫系统在功能上分为体液（抗体）介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2细胞）产生白细胞介素（IL-4）IL-5，IL-10和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜酸性粒细胞等表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症细胞浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。,气道炎症 ：与哮喘症状发展的关系,Global Initiative for Asthma,分 型,根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（DAR）。IAR几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，1530分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。LAR约在吸入变应原后6小时左右发病，持续时间长，可达数天；而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR是由于气道慢性炎症反应的结果。,（二）气道炎症机制,气道慢性炎症被认为是哮喘的本质，气道炎症的启动机制：活化得Th2细胞分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出50多种炎症介质和25种以上得细胞因子，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，使气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。根据介质产生的先后可分为快速释放性介质，如组胺；继发释放性介质，如前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）等。肥大细胞激活后，可释放出组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）、LT等介质。肺泡巨噬细胞激活后可释放血栓素（TX）、PG、PAF等介质。进一步加重气道高反应性和炎症。各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞，后者分泌内皮素-1及基质金属蛋白酶（MMP）并活化各种生长因子特别是转移生长因子-（TGF-）。以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑；由血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子（AMs）可介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重了气道炎症过程。 总之，哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的相互作用的结果，关系十分复杂，有待进一步研究。,（三）气道高反应性（AHR）,表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等而导致气道高反应性。AHR常有家族倾向，受遗传因素的影响。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。,（四）气道神经一受体调节机制,肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症 非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神经系统可分为抑制性NANC神经系统(i-NANC)及兴奋性NANC神经系统(e-NANC) 1，i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为VIP和NO。VIP是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的酶加速降解,可能减弱胆碱能神经的制约作用,从而导致支气管收缩效应加重。NO是由内皮细胞释放的血管活性物质,可介导血管的舒张反应。在哮喘发病机制中,NO具有自相矛盾的双重作用,一方面可舒张肺血管和支气管平滑肌,使哮喘症状减轻,另一面大量NO合成使其毒性作用加强,由于作为神经递质的NO减少,造成i-NANC神经功能缺陷使支气管扩张受抑,收缩作用增强,导致支气管痉挛。 2，e-NANC异常e-NANC在解剖上相当于感觉神经C纤维。其神经递质为感觉神经肽,包括SP、NKA、NKB、降钙素基因相关肽(CGRP)。它们可能是通过局部轴索反射而释放的。轴索反射可促使局部上皮损伤的炎症扩散,形成神经源性炎症而招致支气管高反应性。气道上皮细胞含有中性肽链内切酶(脑菲肽酶),它可迅速裂解SP和NKA,哮喘时上皮细胞脱落将大大加强气道中感觉神经肽的作用。,哮喘发病机制,环境因素,遗传易感个体,炎细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用,神经调节失衡上皮细胞及气道平滑肌结构功能异常,气道炎症,气道高反应性,环境激发因子,症状性哮喘,病理,早期: 较少器质性改变 进展期：肺膨胀、肺气肿 气道内黏液栓 管壁增厚、黏膜肿胀、肺不张 纤毛脱落、基底膜露出、杯状细胞增殖、分泌物增加 炎症细胞浸润、组织水肿、微血管通透性增加 晚期： 平滑肌肥厚、上皮细胞下纤维化、基底膜增厚、气道重构、 周围肺组织对气道支持作用消失支气管扩张,上皮损伤,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌肥厚,哮喘患者的气道重塑:非完全可逆性疾病,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,哮喘时的平滑肌肥大,哮喘气道的慢性炎性疾病,各型、各期哮喘的共同病理学特征变异的气流阻塞可逆性 自发性，治疗后气道高反应性 过敏原 ，非过敏原炎性细胞的浸润炎性介质的释放,增加炎症细胞数量上皮损伤,支气管收缩黏膜水肿气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,症状,哮喘恶化/加重,细胞增殖增加细胞外基质,临 床 表 现,一、症状：喘、咳、胸闷发作性、季节性、有完全的缓解期(正常)二、体征：非发作期：体检无异常 发作期：广泛的哮鸣音，呼气延长，轻度或严重哮喘可无哮鸣音,实验室和其它检查,一、痰液检查：嗜酸性粒细胞增多二、呼吸功能检查：1、通气功能检查：阻塞性通气功能障碍，FEV1、FEV1/FVC、PEF、MMEF下降。2、 支气管激发试验：FEV1下降大于20%3、支气管舒张试验： FEV1较前升高大于12%且其绝对值增加大于200ml4、PFE及其昼夜变异率：PEF昼夜变异率大于等于20%,实验室和其它检查,三、动脉血气分析： 四、 胸部X线检查 五、 特异变应原的检测,2008年指南增加诊断试验相关内容,肺功能测定有助于确诊哮喘，也是评估哮喘控制程度的重要依据之一，对于有哮喘症状但肺功能正常的患者，测定气道反应性和PEF日内变异率有助于确诊哮喘。痰液中嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。呼出气成分如NO分压（FeNO)也可以作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液中嗜酸性粒细胞和FeNO检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态，以帮助了解个体哮喘发生和加重的危险因素，也可以帮助确定特异性免疫治疗方案。,诊 断一、诊断标准：,1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激，病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5、 临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性:A 支气管激发试验或运动试验阳性B 支气管舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积(FEV1)增加12%以上,且FEV1增加绝对值200ml C 最大呼气流量(PEF)日内变异率或昼夜波动率20%符合14条或4、5条者,可以诊断支气管哮喘。,支气管哮喘诊断流程图,二、 分 期,急性发作期：症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征。常因接触变应原或治疗不当所致。慢性持续期：在相当长的时间内，每周均不同频度和(或)不同程度地出现症状。临床缓解期：经治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。,三、哮喘病情的严重程度分级,治疗前病情严重程度的分级控制水平的分级哮喘急性发作时的分级,哮喘严重度分级,目的：分级诊断，规范治疗用药分级治疗：指导用药分级标准：症状，肺功能，目前用药情况,1、治疗前哮喘病情严重程度的分级,包括新发生的哮喘患者和既往已诊断为 哮喘而长时间未应用药物治疗的患者。,表1 治疗前哮喘病情严重程度的分级,分级 临床特点间歇状态 症状每月2次,但30%重度持续 每天有症状 (第4级) 频繁出现 经常出现夜间哮喘症状 体力活动受限 FEV1占预计值%30%,主张继续使用病情严重程度分级，该分级法主要用于治疗前或初始治疗时对严重程度的判断，在临床研究中更有价值。,3、哮喘急性发作时病情严重程度的分级,表3 哮喘急性发作时病情严重程度的分级,临床特点 轻度 中度 重度 危重气短 步行、上楼时 稍事活动 休息时体位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸 讲话方式 连续成句 单词 单字 不能讲话精神状态 可有焦虑,尚安静 时有焦虑或烦躁 常有焦虑、烦躁 嗜睡或意模糊出汗 无 有 大汗淋漓呼吸频率 轻度增加 增加 常30次/min辅助呼吸肌活动 常无 可有 常有 胸腹矛盾运动及三凹征哮鸣音 散在,呼吸末期 响亮、弥漫 响亮、弥漫 减弱、乃至无脉率(次/min) 120 脉率变慢或不规则奇脉 无,25mm Hg 无,提示呼吸肌疲劳使用B2激动剂后 80% 60%-80% 45SaO2(吸空气,%) 95 91-95 90pH 降低,哮喘严重程度分级,06版指南认为,哮喘严重程度既与目前的病情有关,也与其对治疗的反应有关。哮喘的严重程度易受各种环境因素影响而改变。原来的哮喘严重程度分级方法主要代表专家组意见,缺乏循证医学证据,难以预计患者需要怎样的治疗以及患者对治疗会出现怎样的反应。因此06版GINA提出,原分级方法除了在某些临床研究中仍有价值外,不宜继续作为决定治疗方案的依据。而定期评估哮喘控制水平是更可靠、更有效的方法。,2，哮喘控制水平的分级,为了指导临床治疗,06版GINA建议根据哮喘的临床控制情况对其严重程度进行分级(表1)。,表1 哮喘控制水平分级,强调该分级适用于在哮喘长期管理中使用，有助于升降级治疗方案的调整，以取得更好的哮喘控制，更易被临床医生掌握。,*哮喘患者急性加重后都必须对维持治疗方案进行分析回顾,以确保治疗方案的合理性。*依照定义,任意1周出现1次哮喘急性加重表明本周哮喘未得到控制。*肺功能结果对年龄在5岁以内的儿童可靠性不佳。PEF代表呼气峰流速,EFV1代表第1秒用力呼气容积。,哮喘治疗目标是达到并维持哮喘临床控制,2006年修订版哮喘管理和预防的全球策略(以下简称2006版全球策略)明确指出,哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘临床控制,而且大多数患者可通过药物治疗实现这一目标。哮喘临床控制定义为: 无(或2次/周)日间症状; 无日常活动和运动受限; 无夜间症状或因哮喘发作夜间憋醒; 无需(或2次/周)接受缓解药物治疗; 肺功能正常或接近正常; 无哮喘急性加重。,以哮喘临床控制为核心的哮喘治疗模式,2006版全球策略提出,所有哮喘管理必须围绕哮喘临床控制这一新重点展开。起始及调整治疗本质上是以患者哮喘控制水平为基础的一个连续循环过程。,1. 评估哮喘控制水平,GINA推荐采用哮喘控制水平分级方法取代过去的哮喘病情严重度分级方法,即将哮喘分为控制、部分控制以及未控制3个等级(表1)。这说明哮喘分级不仅应体现基础疾病严重程度,还应体现患者对治疗的反应。,2. 治疗以达到哮喘控制,2006版全球策略强调根据患者目前的哮喘控制水平确定相应治疗级别。5岁以上儿童、青少年及成年人的哮喘治疗方案被分为5个级别,反映了达到哮喘控制所需治疗级别的递增情况(图3)。在5个级别的治疗中,都应按需使用缓解药物。在选择控制治疗方案时,应该以达到哮喘控制为主要目的。具有重要里程碑意义的GOAL研究已证实,吸入性糖皮质激素(ICS)与2受体激动剂联合制剂是最有效的联合治疗药物,可以使更多哮喘患者在使用更低剂量ICS的情况下更快地达到哮喘临床控制。,3. 监测以维持哮喘控制,如果现有治疗方案未能达到哮喘控制,则应升级治疗直至达到哮喘控制。当患者已经达到哮喘控制,临床医师必须对控制水平进行长期监测,在维持哮喘控制至少3个月后,可考虑降级治疗,并确定维持哮喘控制所需最低治疗级别。由此可降低医疗成本,并降低药物副作用。,GINA同时指出,哮喘是一种容易反复的慢性疾病,因此,一旦患者出现缓解药物使用次数增加(尤其在日间),或哮喘症状加重等病情恶化的表现,或哮喘急性加重,则需要重新评估患者的哮喘控制水平,及时调整治疗方案,以重新达到并维持哮喘控制。 评估患者哮喘控制情况应由专科医师进行,但患者也可以利用有效的评估工具进行自身评估。患者一般在初诊后13个月内必须复诊,之后每3个月随访1次,如果出现哮喘急性加重,则必须在随后的2周至1个月内复诊。,鉴别诊断,一、心源性哮喘二COPD三、 肺癌、结核、复发性多软骨炎致上气道阻塞四、 变态反应性肺浸润,并发症,气胸纵隔气肿肺不张肺部感染COPD支气管扩张肺纤维化间质性肺炎慢性肺源性心脏病,治 疗,一、脱离变应原二、药物治疗(一) 支气管舒张药1、B2受体激动剂：短效、长效2、茶碱3、抗胆碱药 (二) 抗炎药1、糖皮质激素2、白三烯调节剂3、色苷酸钠、尼多酸钠（三）其他药物1、酮替酚2、新一代H1受体拮抗剂,速效,长效,短效,慢效,非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林,福莫特罗,班布特罗沙美特罗,(GINA Workshop Report,2003),GINA更新的2受体激动剂分类,Barnes PJ,哮喘炎症发展过程Acute on chronic inflammation,Woolcock于2000年欧洲呼吸年会上提出了达到哮喘控制所需的时间,认为日间、夜间症状在治疗数天后缓解,数周后FEV1改善,数月后PEF改善并且不需使用短效2受体激动剂,而要消除气道高反应性需数年 。,达到哮喘的控制:(% 改善),Woolcock, ERS 2000,GINA的哮喘管理方案（成人）,哮喘的治疗,对未经规范治疗的初诊患者可选择第2级治疗方案，对病情较严重者应直接选择第3级治疗方案。在选择的方案不能控制病情时应升级治疗直至达到哮喘控制。当哮喘控制并维持至少3个月，可考虑降级治疗。,推荐的降级治疗方案,单独使用中高剂量ICS,哮喘控制后，减少50%剂量。单独使用低剂量ICS，哮喘控制后，改为每天用药一次。联合治疗者哮喘控制后，ICS减少50%，LABA不变。控制维持后，停用LABA,单独使用ICS或每天一次联合治疗。若患者使用最小剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状未再发作可考虑停药。,哮喘相关死亡高危因素,曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘病史在过去1年中因哮喘住院或看急诊正使用或近期刚停用口服糖皮质激素目前未使用ICS过分依赖速效B2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇超过1支者有心理