垂体瘤术后及AGHD治疗

垂体瘤术后和AGHD的GH治疗,垂体瘤术后,AGHD生理,AGHD诊断,AGHD治疗,垂体瘤术后,3,脑垂体及其激素分泌功能,常见垂体瘤及治疗,临床中垂体瘤约占颅内肿瘤的10%-15%，男性多于女性，垂体前叶瘤占大多数。临床表现为激素分泌异常、肿瘤压迫垂体周围组织、垂体卒中以及其他垂体前叶功能衰退。垂体瘤临床类型：催乳素瘤（占功能性腺瘤50%-80%）；生长激素瘤（占功能性腺瘤20%）；促肾上腺皮质激素瘤；促性腺激素瘤；促甲状腺激素瘤。,常见垂体瘤及治疗,手术治疗是垂体瘤治疗的主要手段，可能根治垂体瘤的首选疗法。手术方式：经额骨（蝶骨）的微创手术。,常见垂体瘤及治疗,放射治疗：目的是在提高肿瘤治疗疗效的前提下，保证肿瘤周围正常垂体组织、血管、神经和脑功能。伽马刀主要适用于术后有肿瘤残留或复发者，对垂体微腺瘤的伽马刀治疗仍有争议。由于垂体瘤属于腺瘤，本身对放疗的敏感性较差，放疗后70%80%的患者出现垂体功能降低，前十年发生率约为50%-70%，降低了患者的生活质量，所以放疗只适用于手术残余、不能耐受手术、对药物不敏感、有共患疾病不能够接受手术或药物治疗的患者。,垂体瘤术后GHD发病率,成人GHD 多继发于垂体腺瘤及其治疗( 包括手术和放疗) 或颅脑外伤。30% 60%垂体大腺瘤患者可同时合并一种或几种垂体前叶激素缺乏，生长激素轴常常最早受累; 手术相关垂体前叶功能减退的影响因素有肿瘤体积、对周围组织的浸润程度及外科手术医生的经验等; 50%70%患者在放疗( 传统分割和立体定位) 10 年后出现不同程度的垂体前叶功能减退。,常见垂体瘤术后并发症,20092010年，垂体瘤术后患者AGHD发病率调查在全国22家医院开展，发现垂体泌乳素瘤和无功能性腺瘤患者术后AGHD发生率达87%。,常见垂体瘤术后并发症,对伽马刀治疗后随访超过60个月的60个术后肢端肥大症或库欣病患者的数据进行分析。垂体机能减退症平均发病时间61个月。伽马刀导致58.3%新发垂体激素缺乏，其中AGHD最常见33.3%（20例）。,垂体瘤术后伽马刀治疗导致的AGHD积累发生率,Cohen-Inbar O, et al. Clinical Endocrinology, 2015, 84(4):524-531.,AGHD对生理的影响,11,AGHD对患者存活的影响,垂体机能减退症增加成人死亡率：一项对观察性研究的Meta分析,AGHD对患者存活的影响,纳入标准：报道AGHD标准死亡率（SMR）与95%置信区间的研究排除标准：样本中库欣病与肢端肥大症病史合计超过10%与颅咽管瘤病史超过50%的研究，因为这些疾病的死亡率较高。,Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,不同的研究中垂体机能减退症患者病史主要信息,AGHD增加死亡率（未使用GH治疗）,SMR%=+71%（男性）；+153%(女性),Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,男性,女性,SMR：标准死亡率,存活率曲线,AGHD导致患者早亡（未使用GH治疗）,为了研究GHD对患者存活的影响，该研究分析丹麦全国GHD患者1794例，以性别和年龄匹配的非GHD为对照。结果A：（1）AGHD现在增加患者死亡率（p0,0001）；（2）AGHD对女性存活率的影响大于男性（p0,001）；（3）AGHD发病年龄越小，早亡风险越高（男p0,05；女0,001）。AGHD女性寿命短约8年；男性约5年。,Stochholm K, Gravholt C H, Laursen T, et al. Mortality and GH deficiency: a nationwide study.J. European Journal of Endocrinology, 2008, 158(4):447-57.,导致AGHD患者早亡的相关并发症,不同的研究中成年垂体机能减退症患者死亡原因统计（SMR：标准死亡率）,脑血管疾病,心血管疾病,呼吸系统疾病,肿瘤,其他,AGHD肌体构成变化,肌肉组织减少，脂肪组织增加是AGHD的重要特征，大量的研究显示，AGHD患者肌肉质量减少约7%（4kg），脂肪增加的质量与肌肉减少量相当。,肌肉组织,脂肪组织,AGHD机体组分相对于正常人变化的百分比,Simpson H, et al.Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2002, 12(12):1-33.,P0.0001,P=0.005,肌力/体重,肌力/肌肉面积,AGHD股四头肌肌肉力量相对于正常人变化的百分比,AGHD降低患者生活质量,Z值=QLS-H 评分 平均分(正常年龄组)/SD(正常年龄组)，Z值越低，生活质量（与正常年龄组相比）越差。AGHD（n=961）生活质量随着年龄增长，呈现逐渐恶化趋势,Rosilio M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004, 89(4):1684-1693.,AGHD生活质量QLS-H 评分Z-值变化趋势,AGHD增加代谢综合征及其风险因素流行率,流行率,Ervin R B. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006.J. National Health Statistics Reports, 2009(13):1-7. Attanasio A F, Mo D J, Erfurth E M, et al. Prevalence of metabolic syndrome in adult hypopituitary growth hormone (GH)-deficient patients before and after GH replacement.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.,高甘油三酯,高低密度脂蛋白胆固醇,高血压，或服用降压药,高血糖，或服用降糖药,代谢综合征,在美国，与非AGHD年龄、性别对照人群（n=3432）相比，AGHD患者（n=3531）中代谢综合及其风险因素流行率增加。代谢综合征流行率%=+67%,中心型肥胖,AGHD导致IGF-1缺乏增加糖尿病流行率,Abs R, Mattsson A F, Thunander M, et al. Prevalence of diabetes mellitus in 6050 hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency before GH replacement: a KIMS analysis.J. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.,一项关于KMIS数据库的研究显示，AGHD增加糖尿病风险，只有当IGF-1低于正常参考值中位数1个SD时糖尿病风险才增加，而且在AGHD中糖尿病流行率与IGF-1水平不足程度正相关。（所有AGHD患者未经GH替代治疗）。当IGF-1-2SDS，糖尿病流行率%=+50%,AGHD损伤血管内皮依赖的纤溶功能,病例对照研究：纳入21例AGHD与14例性别-年龄相匹配的健康者为对照。结果：静息状态下，AGHD患者组织纤溶酶原激活物因纤溶酶原激活抑制物增加适应性增加。在静脉闭锁情况下，AGHD患者溶血功能受损，净纤溶能力减少66.7%,Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in patients with hypopituitarism and growth hormone deficiency.J. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.,AGHD增加大动脉硬度（AI/FMD）,AGHD患者与健康对照的血管功能,病例对照研究：纳入32例AGHD与32例性别-年龄相匹配的健康者为对照，检测血管功能。结果：AGHD患者大动脉血管硬度（增强指数(AI)：augmentation index /血流介导的动脉舒张(FMD)：flow-mediated dilatation ）增加。大动脉血管硬度增加，FMD%=-40%,Smith J C, Evans L M, Wilkinson I, et al. Effects of GH replacement on endothelial function and large-artery stiffness in GH-deficient adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled studyJ. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493501.,AGHD增加动脉粥样硬化风险,AGHD患者健康对照糖尿病&高血压组,整合的CVD风险（以Framingham评分与Agatston评分）,Framingham评分： Framingham(弗明汉)十年心脏病危险评分，FS6%意味着未来10年发生冠心病发作的概率6%。Agatston评分：评估冠状动脉存在斑块的风险，该分值10提示存在轻度板块，对应中度冠心病风险，应予以预防。糖尿病&高血压组：改组中糖尿病和/或高血压发病率与AGHD组相当结果发现AGHD增加动脉粥样硬化风险存在率（47% vs 12%）.伴动脉粥样硬化风险者流行率%=+290%,S. Cannav, F. Marini, Lorenzo Curt, et al. High prevalence of coronary calcifications and increased risk for coronary heart disease in adults with growth hormone deficiency.J. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.,AGHD损伤左心室结构和功能,所有患者未AOGHD，除了GH外，其他垂体激素充分替代。HRV降低为交感神经张力增高，可降低室颤阈，属不利因素。左心室质量指数%=-18.7%； 射血分数%=-12.4%,Erdoan D, Tkek T, Aral F, et al. Structural, functional and autonomic changes in the cardiovascular system in growth hormone deficient patients.J. Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.,GHD抑制骨形成、降低骨密度,骨钙素,腰椎BMD-T值,Ntx,股骨颈BMD-T值,Colao A, Di S C, Pivonello R, et al. Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.,根据ARG+GHRH 激发试验的GH峰值把101例垂体机能减退症患者分为4组：非常严重GHD、严重GHD、部分GHD与非GHD，以35例健康者为对照。检测GHD与骨形成和骨密度的关系。数据显示，GHD抑制骨形成，降低骨密度，与GHD严重程度相关。另外，在该项研究中，合并其他垂体激素缺乏对骨密度没有影响。BMD：T值=-0.5（部分GHD）；-1（重度GHD）；-2（非常严重GHD）,GHD增加骨折风险（KIMS）,Wster C, Abs R, Bengtsson B , et al. The Influence of Growth Hormone Deficiency, Growth Hormone Replacement Therapy, and Other Aspects of Hypopituitarism on Fracture Rate and Bone Mineral DensityJ. Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398405.,该研究比较欧洲KIMS数据中2084例AGHD患者 vs EVOS研究中1176例正常对照人群中骨折的流行情况，发现AGHD患者中所有类型骨折的流行率高出正常对照样本1.66倍（左）。其他垂体激素缺乏对骨折率没有影响（右）。所有类型骨折的流行率%=+166%,小结,GH/IGF-1在成人中参与糖脂代谢和骨代谢调控AGHD心脑血管疾病、骨折和死亡风险：死亡【SMR%=+71%（男性）；+153%(女性)】机体组分与肌力【肥体重%=+7%； 瘦体重%=-7%； 肌力%=-35% 】代谢综合征【糖尿病流行率%=+50%；代谢综合征流行率%=+67%】心脑血管【 SMR%=+ 239%（脑血管）；+75%(心血管)】重度骨折疏松【 BMDT值=-2-1SDS；所有类型骨折流行率%=+166%】,AGHD诊断,28,AGHD临床表现,成人GHD 患者的临床表现常常是非特异性的，主要有身体组分的改变，包括瘦肉组织减少（主要体征）、脂肪组织增加，以腹型肥胖为主; 皮肤薄而干燥，出汗少; 骨量减少，骨密度降低; 脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加; 工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。其筛查人群包括: (1) 既往下丘脑垂体疾病患者同时具有成人GHD 相关临床症状与体征的证据( 内分泌性、颅脑结构或基因异常) ; (2) 曾接受头颅放疗或肿瘤治疗的患者; (3) 颅脑损伤或蛛网膜下腔出血患者; (4) 既往儿童GHD 患者进入成人后需要重新评估1。,1Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients 2009 updateJ Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 129.,29,AGHD并发症,成人GHD患者由于低于正常生理分泌量的GH状态长期持续存在，不同程度地导致各种并发症发生:(1) 心血管系统: 流行病学研究认为垂体前叶功能减退患者病死率较年龄及性别相匹配的正常人群明显增加，心血管风险是主要原因。其中脂代谢紊乱最为重要，如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低及过多脂肪堆积在腹部所致中心性肥胖等。(2) 骨代谢异常: 最主要是骨量减少和骨质疏松，其严重程度与病程相关，约20%成人GHD 患者骨密度T值-2.5，尽管部分患者骨质疏松可能是因为同时存在低促性腺激素性性腺功能减退或过度糖皮质激素的摄入等原因。另外GHD患者骨活检的组织学表现主要是骨矿化延迟，骨折的风险较正常人群增加25倍。(3) 生活质量下降: 成人GHD患者精力与体力明显下降，记忆力减退，很大一部分患者对自身状况不满意，抑郁、孤独感等情感障碍常见1。,1Molitch ME，Clemmons DR，Malozowski S，et al Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice GuidelineJ J Clin Endocrinol Metab，2006， 91(5) : 16211634.,30,AGHD实验室检查,正常人体生长激素分泌呈脉冲式，且每日分泌量不一。成人GH分泌量约200-600g/d，且女性男性。,31,AGHD实验室检查,由于成人GH分泌易受多种因素如其他垂体轴功能、年龄、性别、肥胖等影响，故一般临床确诊成人GHD 均采用GH激发试验，最大程度激发机体GH 分泌水平以排除上述干扰因素。图为指南推荐的GH兴奋试验诊断切点及优缺点比较。,32,AGHD实验室检查,激发试验中GH峰值与IGF-1浓度的关系,有趣的是，ITT激发试验中（n=871）LOG（GH峰值）与血清IGF-1呈强相关性（ r=0.60, P 0.0001），该研究发现IGF-1 84g/L（Competitive Binding RIA ）诊断AGHD技术参数。阳性预测值97%，特异性 94%，敏感度=50%,Hartman M L, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002, 87(2):477-485.,AGHD实验室检查,AGHD患者的血清IGF-1的浓度比正常人群整体上较低。值得注意的是，并非所有AGHD患者IGF-1都比正常人群的低，同时并非所有非AGHD的IGF-1值都在正常参考值内。这是为什么诊使用IGF-1诊断AGHD时，需要参考患者病史（垂体肿瘤，垂体手术和/或放疗，创伤性脑损伤等）的原因。正常个体中部分IGF-1水平较低，这与正常个体中部分平均GH分泌量低相符。因此，IGF-1正常不能排除AGHD,IGF-1 (ng/mL),成人GH激发试验,目前国内外开展的诊断成人GHD的GH 兴奋试验方法各异，包括精氨酸、生长激素释放肽(GHRP) 、生长激素释放激素(GHRH) 、胰高血糖素、普萘洛尔、可乐定或左旋多巴等，但尚缺乏一种经济、方便、分辨力高、重复性好且副反应少的可信检查方法。国际上已达成共识的诊断成人GHD的GH兴奋试验有：胰岛素低血糖试验(ITT)；GHRH+精氨酸联合兴奋试验；GHRH+GHRP联合兴奋试验；胰高血糖素试验其中ITT被认为是诊断成人GHD的金标准。12需注意的是，如存在多种垂体激素缺乏的患者，在行生长激素激发试验前应当进行其他激素替代治疗至正常水平。,1Molitch ME，Clemmons DR，Malozowski S，et al Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice GuidelineJ J Clin Endocrinol Metab，2006， 91(5) : 16211634.2Yuen KC，Biller BM，Molitch ME， et al Clinical review: Is lack of recombinant growth hormone ( GH) -releasing hormone in the United States a setback or time to consider glucagon testing for adult GH deficiency? J J Clin Endocrinol Metab，2009，94 ( 8 ) :27022707.,35,成人GH激发试验,一种兴奋试验即可确诊成人GHD，但是有3种或者3种以上垂体激素缺乏并且胰岛素样生长因子-1(IGF-1)低于年龄和性别相匹配的正常范围时，生长激素缺乏的概率高达97%，所以无需行GH兴奋试验1。因为GHRH对垂体的直接刺激作用可使下丘脑异常相关GHD 患者的诊断出现假阳性，如既往予头颅放疗的患者，单独行GHRH+精氨酸联合GH兴奋试验会导致误诊，所以应根据临床具体情况选用其他兴奋试验方法或单独精氨酸兴奋试验(切点GH峰值0.4 g /L) 2。,1Stochholm K，Gravholt CH，Laursen T， et al Mortality and GH deficiency: a nationwide studyJ Eur J Endocrinol，2007，157( 1) :918.2Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients 2009 updateJ Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 129.,36,小结,筛查人群包括：既往有证据提示可能AGHD患者、颅脑损伤患者（肿瘤手术、蛛网膜下腔出血等）、儿童时期GHD患者。诊断依据：ITT试验中GH峰值5g/L; 或同时缺乏3个垂体激素。IGF-1低于正常水平高度提示AGHD存在，IGF-1水平正常不能排除AGHD。,AGHD治疗,38,AGHD治疗的目标,替代治疗的临床获益通常在持续治疗6个月后开始出现。,39,AGHD患者rhGH替代治疗的目标,最大程度改善患者的临床症状,达到与年龄及性别相匹配的IGF-1水平,纠正GHD相关并发症,避免或尽量减小相关不良反应,rhGH替代治疗的适应症与禁忌症,目前指南提出：所有确诊为严重GHD的患者均是rhGH替代治疗的适应人群。1,rhGH替代治疗治疗方案及剂量,成人GHD 患者的治疗需制定个体化治疗方案，不建议由体重转换计算治疗剂量。推荐小剂量起始：根据患者的临床症状、生化检查结果及副反应来决定最适合该患者的治疗方案。由于短效rhGH的药代动力学特点(皮下注射后46h达高峰，作用持续2024h)，AGHD替代治疗常规治疗方式为皮下给药，建议每日睡前自行给药可最大程度模拟正常个体的GH分泌状态以期获取最佳疗效;但考虑给药方便和患者依从性，认为可根据每日给药剂量换算，隔日或每周3次给药，其疗效与每日给药基本相当。1,1Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients 2009 updateJ Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 129.,男性0.2mg/d女性0.3mg/d老年0.1mg/d,rhGH替代治疗的获益,rhGH替代治疗后可显著改善AGHD患者各种非特异性临床症状及减少相关并发症的发生。,身体组成：显著降低皮下及内脏脂肪组织含量，临床获益从初始治疗6个月开始延续至治疗结束。肌肉合成显著增加并改善运动能力。,心血管风险：rhGH可改善动脉壁的弹性，一定程度上降低血压，而且血脂的改善也可降低心血管疾病的风险。,骨骼质量：rhGH治疗开始的前12个月，骨密度可能不会增加甚至降低，但1-2年治疗后骨密度可以较治疗前增加4%-10%。 1,生活质量：患者的情绪、精神在替代治疗之后可得到明显改善，患者自信心增强。,1Giavoli C，Libe R，Corbetta S，et al Effect of recombinant human growth hormone( GH) replacement on