运动障碍疾病PPT课件

帕金森病与运动障碍疾病,湘雅二医院神经内科 张海南,运动障碍疾病,运动障碍疾病（Movement Disorders）：是指发生在意识清醒病人的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病,运动障碍疾病的特点,通常与基底节神经递质（如多巴胺等）功能紊乱有关临床表现以运动调节功能障碍为主，一般不影响运动能力本身；肌力一般不受影响分类：肌张力降低-运动过多所致异常不自主运动 肌张力增高-运动减少所致运动贫乏,运动障碍疾病分类运动增多类,肌张力障碍（Dystonia）舞蹈症（Chorea）抽动症（Tics）手足徐动症（Athetosis）偏侧面肌痉挛（Hemifacial spasm）不宁腿综合症（Restless legs syndrome）震颤（Tremor）肌阵挛（Myoclonus）辨距不良（Dysmetria）,运动障碍疾病分类运动减少类,运动不能/运动迟缓（Akinesia/Bredykinesia, Parkinsonism）僵人综合征（Stiff-person syndrome）失用（Apraxia）阻滞性抽动症（Blocking tics）紧张症/精神运动性抑郁和强迫症性迟缓（Catatonia, Psychomotor depression, Obsessional slowness）冻结现象（Freezing phenomenon）甲状腺功能低下性迟缓（Hypothyroid slowness）,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,运动障碍疾病的诊断,临床诊断功能显像基因诊断,运动障碍疾病的治疗,对症治疗：运动增多-氟哌啶醇等 运动减少-苯海索，左旋多巴等肉毒毒素在运动障碍疾病治疗中的应用：痉挛性斜颈、面肌痉挛、眼睑痉挛、颞下颌肌张力障碍、书写痉挛和其它局灶性肌张力障碍等DBS ( Deep-brain stimulation, DBS )在运动障碍疾病治疗中的应用：PD、扭转痉挛等,肌张力障碍,概 述,肌张力障碍是以持续性肌肉收缩导致的反复扭曲运动或姿势异常为特征的一组疾病 原发性肌张力障碍是以扭转性肌张力障碍为唯一或最主要的临床特征的一组疾病肌张力障碍是种动态的状态，程度受到姿势及受累区自主活动的影响。这种动态变化状态使得制定反映临床特性的评定量表较为困难,肌张力障碍常用量表,全身型肌张力障碍的常用临床评定量表：Fahn-Marsden 分级量表、统一肌张力障碍分级量表、全面肌张力障碍分级量表颈肌张力障碍的常用评定量表：多伦多西部痉挛性斜颈评定量表、Tsui 量表、颈肌张力障碍严重程度量表等,肌张力障碍（根据病因分类）,原发性肌张力障碍 原发性单纯肌张力障碍（PPD）: 扭转性肌张力障碍是仅有的临床体征( 除外震颤症状) ，无明确的外源性病因或其他遗传或变性性疾病; 如 DYT1 和 DYT6 肌张力障碍原发性肌张力障碍叠加综合征: 扭转性肌张力障碍是主要体征，但伴肌阵挛或帕金森综合征等其他运动障碍; 无神经变性的证据; 如多巴反应性肌张力障碍( DYT5) 和肌阵挛 - 肌张力障碍( DYT11) 原发性阵发性肌张力障碍: 扭转性肌张力障碍呈短暂发作，间歇期正常; 可分为特发性( 常为家族性、偶为散发性) 和症状性 ( 继发于多种原因) ; 依照触发因素不同分为 3 种主要类型: 发作性运动源性运动不良( PKD,DYT9) ：由突然运动诱发; 发作性锻炼诱发的肌张力障碍( PED) ：由行走或游泳诱发; 非运动源性( PNKD,DYT8) ：由饮酒、咖啡、茶诱发; 还有复杂家族型 PNKD 伴痉挛的报道( DYT10) 遗传变性性肌张力障碍：肌张力障碍是遗传变性性疾患的多种症状之一，如 Wilson 病继发性肌张力障碍：肌张力障碍是病因明确的疾病( 如脑部局灶病变、接触药物或化学物质) 的症状之一，如继发于脑部肿瘤的肌张力障碍、PD 的“关”期肌张力障碍,肌张力障碍（根据起病年龄分类）,早发型（定义为20 30 岁）：常起始于一侧下肢或上肢，并进展至对侧肢体和躯干晚发型：常起始于颈部（包括喉）、面部肌肉或一侧上肢，病变有局限且仅累及临近肌肉的倾向,肌张力障碍（根据病变部位分类）,局灶型：单个身体区域（如书写痉挛、眼睑痉挛）节段型：连续的身体区域（如颅和颈、颈和上肢）多灶型：非连续的身体区域（如上肢和下肢、颅和上肢）全身型：双下肢和身体任一部位受累（常为一侧或双侧上肢）偏身型：偏身（常继发于对侧基底节的结构性病灶）,遗传检测与咨询,DYT1和DYT6基因与PPD发病相关DYT4、DYT7和DYT13与常染色体显性遗传性PPD相关DYT2 和 DYT17与常染色体隐性遗传性PPD相关不同基因型患者可以有相似的表型，可表现为头至全身的肌张力障碍,DYT1,临床表现：典型的早发型DYT1肌张力障碍在儿童期发病，常自一侧上肢开始，逐渐 进展，多数快速进展为全身型。但也有例外，尤其见于成年期以局灶或节段性肌张力障碍为起病的DYT1家族中的突变携带者；家系研究显示DYT1型的外显率约为 30% DYT1 基因突变位点多位于Torsin A基因的5号外显子,DYT1突变是全球范围早发型PDD的最重要的遗传原因；在Ashkenazi 犹太人，近100%的26岁以前发病且以上肢为首发症状者的DYT1阳性非DYT1 基因突变的早发型肌张力障碍者与DYT1基因突变的PPD患者相比，发病年龄较大、上肢首发较少、颈 部受累较多、病情进展慢对于颅-颈首发的全身性肌张力障碍者应考虑DYT6突变。早发性全身性PPD患者伴痉挛性发音障碍是DYT6突变造成的特征性表型,肌张力障碍叠加综合征,根据遗传特征，肌张力障碍叠加综合征分为4种类型 多巴胺反应性肌张力障碍（DRD，DYT5）肌阵挛-肌张力障碍（M-D，DYT11）快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征（RDP，DYT12）常染色隐性遗传的肌张力障碍-帕金森综合征（DYT16）,多巴胺反应性肌张力障碍（DRD，DYT5）,DRD为肌张力障碍叠加综合征最常见类型 DRD发病与GTP环化水解酶1（GCH1）基因相关典型表现：20岁前出现行走困难，逐渐进展为节段性或全身性肌张力障碍，有时可伴有帕金森综合征，对左旋多巴有持续的反应建议：对每例无其他诊断的早发型肌张力障碍患者应试验用左旋多巴治疗,肌张力障碍诊断,肌张力障碍的诊断主要基于临床，核心是异常姿势（有或无震颤）和发现特异表现，如异常姿势、过多运动及镜像活动对肌张力障碍的分类很重要，它有助于提供正确处理、预后信息、基因咨询和治疗由于缺乏特殊的诊断性试验，推荐由专家检视患者。使用诊断流程可提高诊断的准确率如果早期表现或病程提示为遗传变性性或继发性（症状性） 肌张力障碍，应给予适当的检查应使用经过验证的分级量表评估肌张力障碍,遗传学检测应在临床确诊后进行，如果没有临床相关特征，仅有基因检测结果尚不能诊断为肌张力障碍。推荐进行遗传咨询 对于30岁之前肢体首发的原发性肌张力障碍 推荐进行 DYT1 基因检测；对30岁后发病且有早发性肌张力障碍亲属的患者也推荐进行检测；在肌张力障碍患者家族中，对无症状成员不推荐进行DYT1基因检测DYT6 基因检测推荐用于早发性肌张力障碍、颅颈部症状突出的家族性肌张力障碍及已除外DYT1基因病变的患者 对每例排除其他诊断的早发性肌张力障碍患者，推荐进行左旋多巴治疗 对于累及上肢或颈部的早发性肌阵挛，尤其是常染色体显性遗传且可被运动诱发，应检测DYT11基因；如果直接的 SGCE 基因测序结果阴性，则基因剂量研究可增加突变阳性检出率 对于具有 PNKD 症候群的患者，推荐进行PNKD 基因( DYT8) 的诊断性检测对于发作性运动诱发的运动不良症，尤其是伴降低的CSF/血浆葡萄糖比例、癫痫发作或溶血性贫血等提示与 GLUT1 病变相关的患者，均应进行 GLUT1 基因突变的相关检测,神经生理学检查有助于确定肌张力障碍的功能异常的特征；但所有的神经生理学研究都是4 级证据，不能提供循证医学依据 不推荐神经生理学检查作为肌张力障碍诊断和分类的常规；但肌电图对肌张力障碍特征的临床评估有帮助,肌张力障碍治疗,肉毒毒素（BoNT ）治疗依旧是大多数局灶性肌张力障碍的首选治疗方法药物治疗：EFNS指南没有口服药物有效的A 或B 级证据 手术治疗DBS前臂屈肌的经皮电神经刺激对书写痉挛很可能有效,肉毒毒素治疗局灶性肌张力障碍,BoNT/A（若对之有抵抗则选 BoNT/B）是治疗原发性颅和颈部肌张力障碍（除外下颌肌张力障碍）的一线治疗BoNT/A对书写痉挛有效；对其他类型的上肢肌张力障碍可能有效；但因易有肌肉无力而需控制和调整剂量 BoNT/A 对于内收型-喉肌张力障碍很可能有效；但还缺乏充分的证据显示其对外展型-喉肌肌张力障碍和肌肉紧张性发音困难的疗效反复重复BoNT 治疗是安全和有效的 BoNT 可以直接注射，肌电图和超声辅助定位可能改善临床结局BoNT 不应用于局部注射部位存在感染及有神经肌肉接头病变的患者,不能超过推荐的剂量,肉毒毒素,肉毒毒素是肉毒杆菌产生的。肉毒杆菌属革兰氏阳性菌，是存在于土壤中的产孢的厌氧菌肉毒毒素存在A, B, C1, D, E, F, G七种血清型。应用于临床的肉毒毒素即A型（保妥适，Allergan公司生产；衡力，兰州生物制品研究所）和B型（Myobloc，Solstic Neurosciences公司生产）,肉毒毒素作用机制,作用机制：肉毒毒素通过阻滞外周胆碱能神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放而发挥作用。A型作用于突触前膜内面的25kD突触体相关蛋白（SNAP-25）；B型作用于突触小泡外，通过裂解小泡相关膜蛋白（VAMP，小突触小泡蛋白）而发挥作用。除抑制乙酰胆碱外，肉毒毒素也抑制其他神经递质的释放，如去甲肾上腺素、多巴胺、GABA、氨基乙酸、甲硫氨酸-脑啡肽及疼痛伤害感受器P物质,肉毒毒素注射剂量及频率,肉毒毒素的剂量：剂量应随病人体型大小，肌肉是否肥大，肌电图记录的肌肉活跃程度，运动障碍的类型，是否存在肌无力，副作用大小，丧失功能的风险，总剂量，诊断和对以往注射的反应来综合衡量注射频率：药效持续3-6个月。抗体形成的几率与注射剂量和频率有关。因此，延长注射间隔时间，应用有效的最小注射剂量是最可取的。但症状复发可能是决定注射频率的最终决定因素,副作用及注意事项,全身副作用：眼内外肌麻痹、吞咽困难、发音困难、虚弱无力、呼吸困难或呼吸窘迫副作用发生在注射后一天或几周不等如发生吞咽困难、说话费力、呼吸困难、肌肉无力等应马上到医院接受治疗出现副作用儿童用药剂量：A型6.75-32U/kg；B型388-625U/kg。儿童不良反应在治疗脑瘫所致肢体痉挛时最常见。出现副作用成人用药剂量：Botox100U-700U；Myobloc10000U-20000U治疗：肉毒抗毒素，促排出，对症治疗：新斯的明、钙剂、辅助呼吸,DBS治疗肌张力障碍,DBS 治疗肌张力障碍主要是用于那些无法从保守治疗中获得充分缓解的原发性全身性或节段性肌张力障碍、复杂性颈肌张力障碍和迟发性肌张力障碍的患者 苍白球（GPi）DBS 被认为是一种好的选择方案，特别适合使用药物或肉毒毒素治疗无效的原发性全身性或节段性肌张力障碍在使用药物或肉毒毒素治疗后不能获得足够改善的颈肌张力障碍患者，苍白球DBS 是一种好的治疗选择通常，除迟发性肌张力障碍外，苍白球DBS对继发性肌张力障碍的疗效欠佳,帕金森病,帕金森病的诊断,帕金森综合征的分类,Primary Parkinsonism = Parkinsons Disease（PD） 原发性帕金森综合征(帕金森病)、少年型帕金森病Secondary Parkinsonism 继发性帕金森综合征 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、肿瘤性和其他继发病因Parkinson-Plus syndromes 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体黑质变性、皮质基底节变性Heredodegenerative Disease 遗传变性性帕金森综合征 肝豆状核变性、家族性橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等,病 理,特征性病理改变：黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残存的神经元胞浆中Lewy小体形成,A,B,C,A：正常黑质B：PD患者黑质C：免疫组化alpha-synuclein染色阳性的Lewy小体,生化病理,Classical DA biosynthesis,Tyrosine,TH（tyrosine hydroxylase）,L-DOPA(levodopa),DDC(dopa decarboxylase),DA(dopamine),COMT（catechol-O-methyltransferase） MAO（monoamine oxidase）,HVA（homovanillic acid）,Biochemical changes in PD,TH(tyrosine hydroxylase),DDC(dopa decarboxylase) ,DA(dopamine ),Meiser J, Weindl D, Hiller K. Complexity of dopamine metabolism. Cell Commun Signal. 2013 May 17;11(1):34,PD的生化病理的主要改变是基底节多巴胺能神经递质减少 生化病理是PD多巴胺替代治疗的基础,生化病理,Meiser J, Weindl D, Hiller K. Complexity of dopamine metabolism. Cell Commun Signal. 2013 May 17;11(1):34,生化病理,突触 突触前膜DA神经元 突触间隙 突触后膜DA受体,DA神经元代谢,abbreviation :TH(tyrosine hydroxylase); AADC(aromatic L-amino-acid decarboxylase); DDC(dopa decarboxylase); L-DOPA(levodopa); DA(dopamine); COMT(catechol-O-methyltransferase); MAO(monoamine oxidase); HVA(homovanillic acid),帕金森病的临床特征,多在60岁后发病隐袭起病，缓慢进展症状多自一侧上肢开始波及同侧下肢对侧上肢及下肢 (65%70%)姿势反射消失,冻结, 和屈曲姿势为晚期症状病因不明(除了遗传因素)不符合其他类型的帕金森综合症对左旋多巴有良好反应且至少持续五年,帕金森病的临床特征（运动症状）,帕金森病早期症状 静止性震颤 运动迟缓/运动减少/运动不能 肌强直帕金森病晚期症状 颈部、躯干和肢体的屈曲姿势 姿势反射消失 冻结现象,静止性震颤,拇指与食指“搓丸样” 动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤,肌强直,肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直，lead-pipe rigidity )若伴震颤，检查时感觉均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直，cogwheel rigidity)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,运动迟缓,因肌强直、姿势反射障碍，使随意动作启动困难、缓慢及减少 1. 表情肌活动少：双眼凝视，瞬目减少，面具脸 2. 球部活动困难：流涎，说话犹豫、语调低平及构音障碍 3. 手指精细动作(系扣纽、鞋带等)困难、僵住，小写症 4. 做序列性动作困难，不能同时做多个动作：起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,姿势平衡障碍,站屈曲体姿行早期下肢拖曳；之后启动困难、小碎步、行走时上肢摆动消失呈慌张步态 转弯平衡障碍；转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自卧位/坐位起立困难，站立不稳/不能，翻身不能,帕金森病的临床特征（非运动症状）,精神症状：抑郁，焦虑，认知障碍，幻觉，痴呆睡眠障碍：失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RBD）、白天过度嗜睡（EDS）自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿 障碍，流涎感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍,帕金森病的非运动症状,发生率高 60%的PD患者具有一项以上的非运动症状 25%的患者具有四项以上的非运动症状 21%的PD患者以非运动症状起病识别率低 62%的非运动症状没有报告影响生活质量 非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难 目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状,英国PD协会脑库临床诊断标准,英国帕金森病协会脑库原发性帕金森病临床诊断标准,步骤：符合帕金森病的诊断,运动减少： 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低 至少具备下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46 Hz） C.姿势障碍（非原发性视觉/前庭功能/小脑功能 本体感受功能障碍造成）,步骤：帕金森病排除标准,反复的脑卒中发作史，伴PD特征的阶梯状进展反复的脑损伤史确切的脑炎病史非药物所致的动眼危象在症状出现时，应用精神抑制药物1个以上的亲属患病病情持续性缓解或快速进展（3年内Hoehn-Yahr分级达到期）,步骤：帕金森病排除标准(续),发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和执行功能障碍锥体束征阳性（Babinski征阳性）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP,步骤：帕金森病支持标准,确诊帕金森病需至少符合下列3项或3项以上： 单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 左旋多巴导致的明显异动症 左旋多巴的疗效持续5年或5年以上 临床病程10年或10年以上,我国帕金森病诊断标准,2006年中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组制定的帕金森病诊断标准： 参照英国帕金森病协会脑库原发性帕金森病临床诊断标准，包括：（一）符合帕金森病的标准；（二）支持诊断帕金森病必须具备下列3项或3项以上的特征；（三）必须排除非帕金森病；（四）诊断帕金森病的金标准,帕金森病严重程度评定及临床分期,统一帕金森病评定量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRS）：包括四部分共42项：精神、行为和情绪（1-4）；日常活动（5-17）；运动功能（18-31）；治疗的并发症（32-42）。每项0-4分或0/1分；分数越高症状越严重Hoehn-Yahr分期：根据单双侧受累程度及运动功能分级。包括0、1、2、3、4、5级,修订的帕金森病Hoehn-Yahr分级,早期PD与中晚期PD的界定,根据临床症状严重程度的不同，可以将PD的病程分为早期和中晚期: 早期PD：Hoehn-Yahr12.5 级的PD 中晚期PD: Hoehn-Yahr35 级的PD,辅助检查,头部MRI：主要用于鉴别诊断功能显像：PET、SPECT、MIBG,PD的功能显像,多巴胺能递质系统成像黑质纹状体多巴胺能系统突触前病变成像： 1.多巴胺递质显像 2.多巴胺转运体（DAT）显像 3. 型囊泡单胺转运体（VMAT ）黑质纹状体多巴胺能系统突触后病变成像： 1.多巴胺D2受体显像 2.多巴胺D1受体显像非多巴胺能递质系统成像： 1.葡萄糖代谢显像 2. 5-羟色胺能系统显像 3.小胶质细胞显像 4.心肌间碘苯甲胍（MIBG）显像,PD的功能显像,DAT显像是目前最敏感的技术VMAT 显像是目前成像最稳定的技术葡萄糖代谢显像可鉴别PD与不典型帕金森综合征MIBG显像可鉴别PD与MSA,多巴胺能递质系统成像不同示踪剂作用部位,99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）,1个PARK7(DJ-1基因T29C纯合突变)家系 11C-CFT PET显像A: 父亲; B: 母亲; C: 先证者; D: 弟弟（患者）; E: 原发性PD; F: 正常对照,Fdopa PET and -CIT SPECT (A). PET 上显示帕金森病患者壳核F多巴摄取与正常对照相比下降 (B).SPECT上显示壳核对CIT的摄取率与帕金森病的严重程度相关,From website “Parkinsons disease CME”,PD的临床诊断（总结）,严格按照以上标准CSF中HVA（高香草酸）水平减低（临床可操作性差） 脑CT、MRI结构影像学检查无特征性改变，主要排除其他诊断功能影像学检查对诊断有一定帮助基因诊断对家族性PD诊断有一定帮助长期的随访观察,帕金森病的鉴别诊断,1. 继发性帕金森综合征：1.1 药物性帕金森综合征：临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失 药物：吩噻嗪类（奋乃静、氯丙嗪）、丁酰苯类（氟哌啶醇）、利血平、锂剂、 -甲基多巴、甲氧氯普胺（胃复安）、氟桂利嗪、黛力新等,帕金森病的鉴别诊断,1.2 血管性帕金森综合征：由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。左旋多巴制剂一般无效,帕金森病的鉴别诊断,1.3 脑炎后帕金森综合征：可发生于任何年龄，常见于40岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象，流涎等1.4 外伤性帕金森综合征： 有无外伤（如拳击运动员）等病史可加以鉴别,帕金森病的鉴别诊断,2. 帕金森叠加综合征：较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感,帕金森病的鉴别诊断,2.1 进行性核上性麻痹（PSP）临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛 头部MRI：中脑及脑桥萎缩可出现典型的“蜂鸟征”,PSP病例,患者，男，59岁，因反应迟钝、四肢活动不灵、姿势不稳3年入院患者于2006年开始无明显诱因逐渐出现记忆力下降、经常算错钱；并渐感双下肢活动不灵，颈项部发紧、颈部后仰，行走缓慢，常无故向后跌倒。近半年来出现视物成双、言语含糊、吞咽困难等；三次出现无外力作用下向后跌倒，随即呼之不应，二便失禁，2-3分钟后神志转清。病程中偶有幻觉，睡眠欠佳，反复出现阵发性夜间惊醒,既往体健，无脑血管病、颅脑外伤及颅内感染史否认遗传病史，家族成员中无类似患者体查：血压130/100 mmHg（立位），115/90 mmHg（卧位），发育正常，营养中等，周身皮肤及巩膜无黄染、皮疹及溃烂，浅表淋巴结无肿大。心、肺、腹无阳性体征，四肢无水肿,专科情况：神清，构音不良，理解力、定向力正常，计算力稍差（86-7=?）。面部表情减少，双瞳孔等大等圆，光发射灵敏，双眼凝视前方，眼球各方向活动受限，上、下视不能, 咽反射迟钝, 余颅神经（-）。四肢肌力V级，颈、躯干肌张力增高明显，四肢肌张力轻度增高，坐位时头后仰, 四肢腱反射正常，全身深浅感觉无异常，指鼻试验可，闭目难立睁闭眼均不稳，双侧掌颏反射、吸吮反射、强握反射（+），双侧病理征(+)，行走时向后倾倒,辅助检查 三大常规，血糖血脂、肝肾功能、电解质均正常甲功全套：TSH 12.5mmol/L（） T3、T4正常脑脊液常规、生化、病毒学全套：正常颈椎X线片：颈椎退行性变24小时动态EEG：轻度异常，主要表现为不规整慢波增多成人韦氏智力测验：正常,头部MRI：颞叶皮质萎缩，第三脑室和中脑环池扩大,头部MRI：颞叶皮质萎缩,头部MRI：正中矢状位可见中脑被盖部萎缩明显,头部MRI：正常对照,临床诊断：进行性核上性眼肌麻痹,进行性核上性麻痹(progressive supranuclear-palsy，PSP)，是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结（NFT）为主要病理改变的进行性神经系统变性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为眼颈肌张力障碍。以姿势不稳、运动障碍、垂直性核上性眼肌麻痹、假性球麻痹和轻度痴呆为主要临床特征。临床表现变异较大，且无特异的实验室检查，极易被误诊,临床表现,患者多在4575（50）岁发病，起病隐袭，男性稍多55岁到99岁的发病率为5.3/100,000早期表现 运动功能受损躯干肌强直导致头及颈过伸行走呈大步态，转身时双下肢交叉，容易跌倒（尤其向后倒）姿势异常：主要是躯体过伸，典型的表现为颈后倾,晚期最典型表现是凝视麻痹发病后的34年出现首先出现缓慢的垂直扫视运动，向下注视障碍，继则发生上视运动困难，最后水平运动不能，眼球固定于正中位。辐辏反射障碍；眼肌完全麻痹，而眼前庭反射保留假性球麻痹：表现为构音障碍，吞咽困难，下颌反射增强，腱反射增强，可出现病理反射。可有各种非恒定的小脑和锥体束症状和体征精神症状：逐渐出现性格改变，记忆力减退，智能衰退，很少至严重痴呆,辅助检查,脑脊液：1/3患者蛋白含量增高脑电图：1/2患者出现非特异性弥漫性异常头部MRI：中脑及脑桥萎缩，第脑室后部扩大，颞叶前部萎缩，由于中脑被盖部萎缩，可出现典型的“蜂鸟征”,帕金森病的鉴别诊断,2.2 多系统萎缩（MSA）临床表现：帕金森症状，但对L-dopa反应不佳；有体位性低血压；自主神经症状，大小便失禁；小脑、锥体束征三种类型：纹状体黑质变性（SND）；橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）；原发性体位性低血压（Shy-Drager 综合征）分类：MSA-P：Parkinsonian variant MSA-C：Cerebellar type 影像改变：MSA-P可表现为壳核萎缩，MRI见双侧壳核后外侧裂隙状的T2WI低信号（相对于苍白球）； MSA-C可表现为脑桥、小脑、橄榄萎缩； 脑干出现“十”字征,MSA,MSA-P,Parkinson variant of multiple system atrophy. Bilateral putaminal atrophy, slit like hyperintensity in the posterolateral margin of the putamen and putaminal signal hypointensity relative to the globus pallidum on T2-weighted images,MSA-C,OPCA患者MRI表现为脑桥、小脑、橄榄萎缩；脑干出现“十”字征,帕金森病的鉴别诊断,2.3 皮质基底节变性不对称 (经典)强直-运动不能，L-dopa无效肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱,帕金森病的鉴别诊断,2.4 弥漫性Lewy体病（DLB）痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍,帕金森病的鉴别诊断,3. 遗传变性性帕金森综合征3.1 家族性橄榄桥脑小脑萎缩除帕金森症状外多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低3.2 其他 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别,帕金森病的鉴别诊断,4. 其他特发性震颤 脑血管病颈椎病紧张症抑郁所致的精神运动性迟滞强迫症性迟缓甲状腺功能低下性迟缓步态迟滞综合症,帕金森病的鉴别诊断,帕金森病治疗,1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-2382. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-4523.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，42：352-3554. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第三版） 中华神经科杂志，2014，47：428-433,帕金森病治疗原则,一、综合治疗 药物治疗：首选。是整个治疗过程中的主要治疗手段手术治疗：是药物治疗的有效补充运动疗法心理疏导与治疗照料护理,帕金森病治疗目标,有效改善症状，提高生活质量立足当前，长期管理，已达到长期获益,帕金森病用药原则,早期诊断早期治疗剂量滴定：以避免产生药物的急性副作用尽可能以小剂量达到满意临床效果：避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率个体化原则：综合考虑疾病特点（震颤为主还是运动迟缓为主）、疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能副作用、患者意愿、经济承受能力等避免突然撤药：特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免出现撤药恶性综合征,药物治疗,药物治疗,目标：维持纹状体内多巴胺和乙酰胆碱两种神经递质的平衡降低乙酰胆碱的作用：抗胆碱能药物增强多巴胺的作用：复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂药物治疗包括症状性治疗和疾病修饰治疗。疾病修饰治疗药物除可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗除能明显改善疾病症状外，部分兼有一定的疾病修饰作用,抗胆碱能药,苯海索(安坦) 作用机制：降低乙酰胆碱的作用用法12 mg, 3次/d 主要适用于65岁以下有震颤的患者，而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用,金刚烷胺,金刚烷胺（Amantadine）作用机制：促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺再摄取用法：50-100mg，2-3次/d，末次下午4时前 对少动、强直、震颤有作用，对异动可能有帮助 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用 副作用：意识模糊、幻觉、失眠、网状青斑、脚踝水肿等,复方左旋多巴制剂,复方左旋多巴制剂：左旋多巴+外周脱羧酶抑制剂作用机制：左旋多巴为多巴胺的前体，经肠道吸收后约1%通过血脑屏障进入中枢神经系统，经脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥作用。外周脱羧酶抑制剂，可抑制脑外左旋多巴脱羧酶，降低左旋多巴的外周代谢 美多巴（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 初始62.5-125mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜剂量后维持，餐前1h或餐后1.5h服用 活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂作用机制：直接刺激突触后膜多巴胺D1、D2受体；对多巴胺能神经元可能有保护作用DR 受体激动剂可作为首选药物 ，尤其对于早期年轻患者理由：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生应用原则：激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止副作用与复方左旋多巴相似。症状波动与异动症发生率低；体位性低血压与精神症状发生率高；麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化,多巴胺受体激动剂,麦角类溴隐亭(bromocriptine)-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline) 非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,多巴胺受体激动剂,非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 用法：50mg Qd50mg Bid 50mg Tid，最大剂量250mg/d普拉克索(pramipexole，森福罗） 用法：0.125mg Tid 0.25mg Tid 0.375mg Tid 0.5mg Tid ，最大剂量4.5mg/d罗匹尼罗（ropinirole） 用法：0.25mg Tid 0.5mg Tid 每周增加0.75mg至每日3mg，有效剂量 3-9mg/d分3次服；最大日剂量24mg麦角类溴隐亭 用法： 0.625mg Qd开始，每5天增加0.625mg，有效剂量3.75-15mg/d，分3次口服-二氢麦角隐亭 用法：2.5mg Bid开始，每5天增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d，分3次口服,单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,作用机制：可抑制神经元内多巴胺分解代谢，增加脑内多巴胺含量，与复方左旋多巴合用有协同作用；对多巴胺能神经元有保护作用司来吉兰 用法：2.55mg，2次/d，早、午服用 避免傍晚服用引起失眠；可与VitE2000 IU合用（DATATOP研究）雷沙吉兰 国内未上市 用法：1mg，1次/早Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂) 国内未上市 用法：1.252.5mg/d； 吸收、作用、安全性优于司来吉兰 副作用：胃溃疡慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用机制：通过抑制左旋多巴在外周代谢、维持左旋多巴血浆浓度稳定、加速通过血脑屏障以增加脑内多巴胺含量。与复方左旋多巴制剂合用可增加后者疗效，减少症状波动反应副作用：腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能,儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,恩托卡朋( entacapone ) 每次100200 mg与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效可少于复方左旋多巴制剂服用次数托卡朋( tolcapone)每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d每天第1次与复方左旋多巴制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用,左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋复方制剂,Stalevo：左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋复方制剂可能为最接近生理状态持续多巴胺受体刺激的左旋多巴给药模式可能预防或延迟运动并发症的发生,疾病修饰治疗,目的：延缓疾病的进展原则：PD一旦被诊断就应及早进行疾病修饰治疗药物： 单胺氧化酶B 型（MAO-B）抑制剂 多巴胺受体(DR)激动剂尿酸 大剂量辅酶Q10（1200mg） 尿酸神经保护作用需进一步证实,疾病修饰治疗,DATATOP试验：司来吉兰（deprenyl）+维生素ETEMPO试验及TEMPO试验扩展：雷沙吉兰ADAGIO临床试验：雷沙吉兰CALM-PD研究：普拉克索REAL-ET研究：罗匹尼罗大剂量（1200mg）辅酶Q10的临床试验SURE-PD (The Safety of Urate Elevation in PD)：尿酸,症状性治疗,（一）早期PD治疗(Hoehn-Yahr12.5级)1.何时开始用药传统观点：疾病早期，若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，暂缓症状性治疗；若疾病影响患者的生活和工作能力，则应开始症状性治疗第三版治疗指南：一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用,早期PD的治疗策略,早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择非麦角类 DR 激动剂MAO- 抑制剂金刚烷胺复方左旋多巴复方左旋多巴 + COMT抑制剂晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加 DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者,症状性治疗,（二） 中晚期PD治疗（HoehnYahr 3-5级）原则：力求改善患者的运动症状；妥善处理运动并发症和非运动症状治疗策略早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，应加用复方左旋多巴治疗早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，此时应适当增加复方左旋多巴剂量或加用DR激动剂、司来吉兰、金刚烷胺、COMT抑制剂,PD晚期主要运动并发症,症状波动： 剂末现象、“开-关”现象异动症（运动障碍）： 剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍,运动并发症的可能发生机制,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激“脉冲样”的间断给药模式短半衰期制剂L-dopa制剂疾病的进展加重：黑质神经元减少，对L-dopa缓冲能力减低，血浆浓度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式改变,运动并发症的预防和治疗,原则：避免对多巴胺受体的脉冲性刺激持续的多巴胺能刺激（CDS）概念首选DR激动剂，尤其初期年轻患者：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症的发生,STRIDE-PD研究（LD+恩他卡朋）：LD剂量大、体重轻，异动症和剂末现象发生的风险增加；LD剂量600mg/d可增加风险。建议：如临床允许，尽量避免400mg/d剂量；主张联合用药：LD+DR激动剂或MAO-B抑制剂；LD可按照mg/kg体重给药（尤其是对女性）CALM-PD研究（普拉克索）：普拉克索可显著降低剂末现象及异动症发生的风险,常用药物半衰期比较,运动并发症治疗,剂末现象的处理：增加服药次数 每次服药剂量减少，每日总剂量不变（症状改善） 每次服药剂量不变，每日总剂量增加（原剂量不大）标准片改控释片，剂量增加20-30：延长L-dopa 作用时间；早期、夜间加用半衰期较长的多巴胺受体激动：泰舒达、普拉克索加用COMTI类药物：恩他卡朋、托卡朋加用MAO-B抑制剂：雷沙吉兰、司来吉兰饭前1h或饭后1.5h服用L-dopa制剂，避免饮食中蛋白影响其吸收与通过BBBDBS：STN,运动并发症治疗,“开-关”现象的处理：困难口服多巴胺受体激动剂 微泵持续输注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂,运动并发症治疗,异动症的处理：剂峰异动症-在左旋多巴剂峰效应期出现 减少每次复方左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂 加用金刚烷胺 改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用,运动并发症治疗,异动症的处理： 双相异动症-在左旋多巴剂初和剂末出现 改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症 加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT 抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动症 微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状 波动 腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中,运动并发症治疗,异动症的处理：肌张力不全-早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全 睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片肌张力不全-“开”期 处理同剂峰异动症,姿势平衡障碍的治疗,姿势平衡障碍PD患者摔跤最常见原因，易在变换体位（转身、起身、弯腰等）时发生缺乏有效治疗，可尝试： 调整药物偶尔有效 主动调整身体重心、踏步走、听口令、听音乐、打节拍、跨越物体（真实、假想）可能有益 助行器、轮椅；做好防护,非运动症状的治疗,主要包括以下四方面的治疗：精神障碍自主神经功能紊乱睡眠障碍感觉障碍,精神障碍的治疗,首先排除药物原因，依次逐减或停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂（按引起精神可能性由大到小）症状仍存在，在不明显加重运动症状的前提下逐减L-dopa 剂量药物调整效果不理想，或减药PD症状加重时，应对症处理 认知障碍与痴呆：胆碱酯酶抑制剂：利伐斯明（rivastigmine）、多奈哌齐（donepezil）、美金刚（menemtine） 幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平 抑郁：SSRI类药、DR激动剂 易激惹状态：劳拉西泮、地西泮,自主神经功能障碍的治疗,最常见的自主神经功能障